Actualités en épidémiologie sur le VIH/sida - mai 2004

Résistance primaire aux antirétroviraux contre le VIH au Canada

Introduction

Points Saillants

Le Programme canadien de surveillance des souches et de la résistance aux médicaments ayant trait au VIH (PCSSRMV) continue de surveiller et d'évaluer les souches de VIH et la transmission de la résistance aux médicaments contre le VIH au Canada.

Selon des observations préliminaires du PCSSRMV concernant la résistance aux médicaments anti-VIH chez des cas nouvellement diagnostiqués et naïfs de tout traitement au Canada (pharmacorésis-tance primaire) :
-La prévalence générale de la pharmacorésistance primaire à au moins un antirétroviral est de 7 %.
- La prévalence générale de la multi-résistance à deux ou plusieurs classes d'antirétroviraux s'élève à 0,7 %.
- Une pharmacorésistance primaire a été observée chez les femmes et les hommes de différents groupes d'âge, groupes ethniques et catégories d'expo-sition, parmi les cas d'infection à VIH-1 dus aux sous-types A, B et C et parmi les cas d'infection récents et anciens.

La prévalence de la pharmacorésistance primaire est semblable à celle observée dans d'autres pays où le traitement anti-rétroviral hautement actif (HAART) est répandu.

La pharmacorésistance chez les patients qui subissent un traitement (pharmacorésistance secondaire) est bien documentée. On comprend moins bien la résistance observée chez les cas nouvellement diagnostiqués d'infection à VIH qui n'ont jamais reçu de traitement (naïfs), probablement par suite de la transmission d'un variant pharmacorésistant du VIH-1 (pharmacorésistance primaire). De plus en plus de données montrent cependant que la transmission de souches pharmacorésistantes de VIH est de plus en plus fréquente dans la plupart des pays où le HAART est utilisé. Cette résistance complique le traitement de l'infection à VIH, a des répercutions importantes sur la morbidité et la mortalité associées au VIH et peut entraîner une augmentation du coût des soins de santé.

La présente section des Actualités en épidémiologie donne un aperçu sommaire de la façon dont se crée une résistance aux médicaments, de la façon dont celle-ci est détectée et des études clés sur la prévalence de la pharmacorésistance primaire dans des pays où l'on a couramment recours au HAART.

Pourquoi exercer une surveillance de la pharmacorésistance primaire?

Bien que le HAART ait contribué à réduire la morbidité et la mortalité liées au VIH-1 au Canada et dans certains autres pays, on craint que son usage généralisé, que l'augmentation du nombre d'échecs thérapeutiques et la persistance des comportements à risque ne finissent par entraîner un accroissement de la transmission de virus pharmacorésistants. Le premier cas de pharmacorésistance primaire a été signalé en 1993 (transmission d'une souche de VIH-1 résistante à la zidovudine)¹. Depuis lors, de nombreux rapports de transmission de souches de VIH pharmacorésistantes ont été publiés, et de plus en plus de données montrent que la proportion de nouvelles infections à VIH dues à des souches pharmacorésistantes peut être à la hausse dans les pays où le HAART est couramment administré. (Pour un aperçu de ces études, se reporter à Wainberg et Friedland² et Little³.)

Ce que l'on comprend moins bien c'est le taux de prévalence de la pharmacorésistance et la variation de cette prévalence avec le temps, selon les régions géographiques et les groupes à risque. Le PCSSRMV vise à résoudre ces questions, et l'information ainsi obtenue aidera à orienter l'élaboration de lignes directrices concernant les régimes thérapeutiques de première intention et de stratégies plus efficaces de prévention de l'infection à VIH, y compris de prévention de la transmission verticale.

Évolution de la pharmacorésitance

Le virus développe une résistance en grande partie par suite de changements (mutations) dans son matériel génétique qui code pour la transcriptase inverse (TI) et la protéase du VIH. Ces deux enzymes sont essentielles à la reproduction du virus, et les antirétroviraux actuels interagissent avec elles en vue d'inhiber leur activité. Bien que l'on travaille continuellement à la mise au point de nouveaux médicaments, les antirétroviraux déjà homologués pour le traitement de l'infection à VIH qui sont le plus couramment employés se divisent en trois catégories : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INT), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et les inhibiteurs de la protéase (IP). Pour avoir un aperçu de la résistance aux INTI, aux INNTI et aux IP, prière de consulter Loveday⁴, Deeks⁵ et Miller⁶, respectivement.

La plupart des mutations sont létales ou neutres et ne sont pas associées à la création d'une pharmacorésistance. Toutefois, dans des conditions où un traitement n'inhibite pas complètement la réplication virale, un virus porteur de mutations pharmacorésistantes peut se développer et se répliquer, entraînant un échec thérapeutique. De façon générale, il est théoriquement possible que chaque mutation unique de résistance à un médicament se produise tous les jours⁷. Dans le cas de certains médicaments (p. ex., INNTI), une mutation unique est associée à un haut niveau de résistance. Une telle mutation est appelée mutation « majeure ». Dans le cas d'autres médicaments (p. ex., la plupart des inhibiteurs de la protéase), une combinaison de mutations est souvent nécessaire pour conférer une résistance. Ces mutations sont appelées mutations « mineures ».

Méthodes de détection de la pharmacorésistance

Les tests génotypiques permettent de détecter les mutations dans le matériel génétique du virus à l'aide de sondes commerciales spécifiques pour des mutations particulières ou d'un séquençage des gènes du virus en question. En comparant les séquences générées avec des bases de données contenant des algorithmes pour les mutations associées à une résistance, on peut déterminer si une pharmacorésistance est présente ou absente.

Les tests phénotypiques déterminent l'activité enzymatique des gènes d'un virus ou évaluent la croissance virale dans des concentrations de plus en plus fortes de médicaments. On parle habituellement de résistance lorsque, comparativement à la souche de type sauvage, il faut quatre fois ou plus d'un médicament pour inhiber la croissance virale de 50 %. Ce test est similaire à l'étude de la résistance aux antibiotiques dans les cultures bactériennes.

Nota : Les tests génotypiques et phénotypiques et leur interprétation clinique sont des domaines en constante évolution et extrêmement complexes, qui requièrent la consultation d'experts.

Résumé des principales études sur la prévalence de la pharmacorésistance

Il est difficile de faire des comparaisons d'une étude à l'autre et d'en tirer des conclusions définitives à cause des différences dans les plans expérimentaux, notamment dans les populations étudiées, les types de tests de détermination de la résistance utilisée et les mutations étudiées et signalées. On peut toutefois formuler les observations suivantes pour le Canada :

• Les résultats du PCSSRMV indiquent qu'entre 1998 et 2001, la prévalence générale de mutations majeures conférant une résistance à au moins un antirétroviral s'établissait entre 4,5 % et 10,5 % (tableau 1, dernière colonne). En fusionnant les résultats de toutes les années, on arrive à une prévalence générale des mutations majeures de 7 %.
• Une étude effectuée en C.-B. en 1996-1998 a révélé une prévalence générale de 3,5 %, et une étude effectuée à Montréal entre mai 1996 et décembre 2001 a révélé que la prévalence des mutations majeures conférant une résistance à au moins un antirétroviral se situait entre 11,4 % et 23,2 % (tableau 1, dernière colonne).
• Une résistance primaire à deux ou plusieurs classes d'antirétroviraux (multirésistance) a été observée au Canada, la prévalence générale atteignant 9,9 % (tableau 1, colonne 7).

Le tableau 2 résume les résultats d'études sur la pharmacorésistance primaire qui ont été effectuées aux États-Unis et en Europe de l'Ouest. Il convient de noter que ce tableau ne vise PAS à effectuer des comparaisons d'une étude à l'autre vu qu'il est difficile d'interpréter les données en raison de différences dans les plans d'étude, notamment en ce qui concerne les populations étudiées, les types de tests de détection de la résistance utilisés et les mutations analysées et signalées. Les résultats semblent indiquer que la prévalence des mutations majeures associées à au moins un antirétroviral est à peu près la même dans ces pays qu'au Canada. Il convient de rappeler que des cas de transmission mère-enfant de souches de VIH-1 résistantes à la zidovudine, à la névirapine ou multirésistantes ont été signalés aux É.-U. et en France^13,14.

Tableau 2. Résumé des principales études sur la pharmacorésistance primaire du VIH-1 aux É tats-Unis et en Europe de l'Ouest

Commentaire

La pharmacorésistance primaire du VIH est un problème répandu dans la plupart des pays où l'on a recours au HAART. Bien que l'interprétation des résultats soit difficile et évolue, les personnes infectées par des variants du VIH qui sont résistants aux médicaments peuvent courir un risque accru d'échec thérapeutique même s'ils n'ont jamais subi de traitement auparavant. Il est essentiel de surveiller la pharmacorésistance primaire non seulement pour élaborer des lignes directrices concernant le traitement de première intention, mais également pour mieux comprendre et prévenir la transmission de variants résistants.

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