Conseil pour considération du vaccin conjugué quadrivalent contre le méningocoque (A, C, Y, W135) pour utilisation par les provinces et territoires

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Caractéristiques du vaccin

Immunogénicité

Les vaccins conjugués contre le méningocoque, comme les autres vaccins à conjugaison polysaccharide-protéine, élicitent une réponse immunologique thymodépendante déjà présente à la naissance et sont caractérisés par le développement de cellules de mémoire B et par la production d'une diversité de classes et de sous-classes d'immunoglobuline ayant une grande affinité pour l'antigène polysaccharidique capsulaire (Stein, 1992). Quel que soit le type de vaccin, l'âge à l'administration du vaccin et le nombre de doses, les concentrations d'anticorps sériques diminuent avec le temps alors que la mémoire est de longue durée (De Wals, 2006). Les mécanismes de protection fournis par les vaccins conjugués contre le méningocoque ne sont pas entièrement compris, mais on sait que les anticorps des muqueuses et sériques dirigés contre les polysaccharides capsulaires jouent un rôle majeur en liant les structures de surfaces bactériennes et par activation du complément menant à la phagocytose ou à l'extermination directe des bactéries (Pollard et coll., 2001). L'activité bactéricide du sérum en présence d'un complément mesurée in vitro est un marqueur de protection reconnu. Dans des études aux É.-U., on a observé une corrélation inverse entre l'incidence de la méningococcie à un âge donné et la prévalence de l'activité bactéricide du sérum à un âge donné au niveau de la population (Goldschneider et coll., 1969). Dans une étude prospective chez les recrues militaires, la MI du sérogroupe C survenait rarement chez les personnes ayant des titres d'activité bactéricide du sérum en circulation de ≥ 4 (Goldschneider et coll., 1969). Des d'activité bactéricide du sérum de ≥ 4 utilisant un complément humain ont été proposés comme marqueur de protection contre la MI du sérogroupe C et des seuils compris entre ≥ 8 et ≥ 128 ont été proposés pour essais utilisant des lapins comme complément (Andrews et coll., 2003; Borrow et coll., 2005). Cependant, ces seuils ne confèrent pas une protection absolue, des cas de MI du sérogroupe C ayant été observés chez des patients ayant des titres préexistants d'activité bactéricide du sérum de ≥ 4 utilisant un complément humain (Goldschneider et coll., 1969). De plus, des titres plus faibles ne signifient pas nécessairement la susceptibilité. Dans 25 % des sérums d'adultes humains non immunisés ayant des titres d'activité bactéricide du sérum de ≥ 4 (complément humain), des anticorps anticapsulaires à forte avidité étaient présents en concentration insuffisante pour éliciter une bactériolyse in vitro en présence d'un complément mais suffisante pour conférer la protection dans un modèle in vivo chez le rat (Welsh et coll. 2004). Pour les sérogroupes A, W135 et Y, il n'existe pas de seuil de protection établi.

Un premier vaccin conjugué quadrivalent (A, C, W135, Y) contre le méningocoque (Menactra^MC) a été homologué au Canada en 2006 et a été approuvé pour utilisation chez les personnes de 2 à 55 ans (Sanofi Pasteur ltée 2006; CCNI 2007). Une dose de 0,5 mL de ce vaccin contient 4µg de chacun des quatre polysaccharides conjugués jusqu'à un total de 48µg de porteur de protéine d'anatoxine diphtérique. D'autres produits présentement en développement utilisent un dérivé de protéine à l'anatoxine diphtérique ou à l'anatoxine tétanique comme porteur CRM₁₉₇. La réponse immunologique au vaccin conjugué quadrivalent (A, C, W135, Y) à anatoxine diphtérique contre le méningocoque (Men4-DT) a été étudiée pour différents groupes d'âges et différents marqueurs immunologiques ont été fournis dans les rapports, y compris la moyenne géométrique du titre d'activité bactéricide du sérum (lapin comme complément) au jour 28 et à 6 mois, le pourcentage de sujets ayant séroconverti (défini comme titre d'activité bactéricide du sérum de < 1:8 le jour 0 et de ≥ 1:32 le jour 28), le pourcentage de sujets ayant une augmentation de ≥ 4 du titre d'activité bactéricide du sérum et le pourcentage de sujets ayant un titre d'activité bactéricide du sérum le jour 28 de ≥ 1:128 ou de 1:8 (Sanofi Pasteur ltée, 2006; Rennels et coll. 2002; Rennels et coll. 2004). En général, la réponse était meilleure pour le sérogroupe A que pour les autres sérogroupes et une réponse liée à l'âge a aussi été observée. Chez les jeunes enfants, la proportion de sujets présentant des titres d'activité bactéricide du sérum de un mois après 3 doses 1:8 un mois après 3 doses se situait entre 92 % pour le sérogroupe A et seulement 54 % pour le sérogroupe C (Rennels et coll. 2004). Chez les enfants de 12 à 22 mois, deux doses étaient nécessaires pour obtenir une réponse satisfaisante (Rennels et coll. 2002). Chez les sujets de 2-10 ans, le pourcentage de séroconversion après une dose était de 99 % pour le sérogroupe A, 96 % pour le sérogroupe W135, 88 % pour le sérogroupe C et 86 % pour le sérogroupe Y (Pichichero et coll., 2005). Dans un autre essai, la proportion de séroconversion était de 97 % pour les sérogroupes A et W135 et 100 % pour les sérogroupes C et Y (Lagos et coll., 2005). Chez les enfants de 2-3 ans, Men4-DT a activé des anticorps contre le sérogroupe C ayant une activité fonctionnelle plus élevée que ceux activés par le vaccin polysaccharidique quadrivalent (Granoff et coll. 2004). Pour tous les sérogroupes, cependant, les concentrations d'anticorps diminuaient avec le temps et, 2-3 ans après l'administration de Men4-DT, de nombreux sujets présentaient des titres d'activité bactéricide du sérum (complément humain) inférieurs à 1:4 (Granoff et coll., 2005). Cependant, la persistance de la mémoire immunitaire et l'absence d'hyporéactivité ont été démontrées après l'administration d'un dixième d'une dose de vaccin polysaccharidique tétravalent (Pichichero, 2005). Dans un autre essai, des enfants âgés de 2 à 4 ans, vaccinés plus d'un an auparavant au moyen d'un vaccin conjugué monovalent contre le sérogroupe C reçurent une dose de Men4-DT et la réponse au sérogroupe C fut de grande amplitude, de l'ordre de la réponse à une injection de rappel chez des individus vaccinés une première fois (El Bashir et coll., 2006). Chez les adolescents et les adultes, Men4-DT produisit une forte réaction immunologique accusant des taux de séroconversion dépassant 90 % pour tous les sérogroupes (Sanofi Pasteur ltée, 2006). Chez les adolescents, la persistance des anticorps protecteurs et de la mémoire immunologique contre tous les sérogroupes a été démontrée jusqu'à 3 ans après l'administration d'une dose de Men4-DT (Pichichero, 2005; Vu et coll., 2006).

Efficacité

Tous les vaccins conjugués contre le méningocoque ont été homologués en fonction d'études immunologiques et de critères définis par des experts (CCNI 2007). Dans tous les essais chez des personnes de 2 ans ou plus, la réponse immunologique à court terme au Men4-DT n'était pas inférieure à la réponse au vaccin polysaccharidique quadrivalent. Men4-DT a généré des anticorps ayant de meilleures caractéristiques fonctionnelles et une plus longue persistance tout en déclenchant une forte réponse anamnestique après une injection de rappel sans hyporéactivité (Sanofi Pasteur ltée 2006; CCNI 2007). Pour toutes ces raisons, Men4-DT devrait avoir la préférence par rapport au vaccin polysaccharidique quadrivalent pour toutes les indications d'un vaccin quadrivalent ou d'un vaccin contre le méningocoque des sérogroupes A, Y ou W135 chez les 2 ans et plus.

L'efficacité sur le terrain des vaccins conjugués monovalents contre le sérogroupe C a été évaluée dans de grandes études épidémiologiques faisant suite à leur mise en marché et les résultats de ces études indiquent un degré élevé de protection au cours de la première année suivant l'immunisation primaire avec un nombre variable de doses dans tous les groupes d'âges, une protection soutenue jusqu'à 4 ans après l'administration d'une dose au cours de la deuxième année de vie ou après, mais aucune preuve de protection soutenue pour ceux qui ont reçu une série d'immunisations primaires avant l'âge de 6 mois (Trotter et coll., 2004; De Wals et coll., 2004; Larrauri et coll., 2005). Jusqu'à maintenant, il existe peu de preuves concernant la protection soutenue au-delà de 4 ans chez ceux qui ont reçu un vaccin conjugué monovalent contre le sérogroupe C au cours de la deuxième année de vie ou après. À l'heure actuelle, il n'existe aucunes données sur l'efficacité clinique de Men4-DT et aucune étude immunologique ne fournit une comparaison côte-à-côte de Men4-DT avec des vaccins conjugués éprouvés sur le terrain contre le sérogroupe C contenant soit un dérivé de protéine à l'anatoxine diphtérique (Meningitec^MC, Wyeth et Menjugate^MC, Novartis Vaccines) ou à l'anatoxine tétanique (Neis Vac-C^MC, GlaxoSmithKline) comme porteur CRM₁₉₇. Bien que la réponse immunitaire de Menactra^MC ait été comparée à la réponse du vaccin polysaccharidique et ait été jugée non inférieure pour le sérogroupe C, il a été établi que le vaccin polysaccharidique fournit un faible niveau de protection de courte durée contre ce sérogroupe chez les enfants (De Wals et coll., 2005). Une étude cas-témoin visant à évaluer l'efficacité est en cours aux É.-U. (CDC, communication personnelle, 2007). Pour ces raisons, tant que les résultats de ces nouvelles études ne seront disponibles, les trois vaccins conjugués monovalents contre le sérogroupe C présentement approuvés au Canada devraient être préférés pour toutes les indications de vaccination contre la MI du sérogroupe C, surtout chez les enfants.

Alors que l'efficacité du vaccin polysaccharidiques dans la prévention de la MI des sérogroupes A et C a été démontrée dans les études expérimentales et d'observation chez les adolescents et les adultes (Frasch 1995; De Wals et coll., 2005), les études immunologiques ont montré que Men4-DT est un vaccin plus puissant. Pour cette raison, Men4-DT pourrait être considéré pour l'immunisation systématique des adolescents, tel que recommandé aux É.-U. (ACIP 2005), y compris ceux déjà immunisés en bas âge d'un vaccin conjugué monovalent contre le sérogroupe C ou d'un vaccin polysaccharidique. Cette injection de rappel vise à assurer que des anticorps en circulation sont présents lorsque les adolescents parviennent aux années de pointe de la MI après la petite enfance, soit entre les âges de 15 et 25 ans. Attendu que la période d'incubation de la MI est courte [entre 2 et 10 jours et le plus souvent entre 3 et 4 jours (Heyman, 2004)] on reconnaît maintenant que les anticorps en circulation sont nécessaires à la prévention de la MI et que la capacité de la réponse anamnestique ne suffit pas à protéger contre la maladie (Auckland et coll., 2006; Snape et coll., 2006). De plus, la fréquence du portage du méningocoque atteint son sommet durant l'adolescence (Cartwright, 1995), et la prévention du portage chez les adolescents pourrait avoir un impact sur l'immunité collective (Trotter et coll., 2005), ce qui protégerait indirectement les nourrissons.

Innocuité

On associe généralement les vaccins contenant des protéines à des réactions locales légèrement plus communes et sévères que celles des vaccins polysaccharidiques et Men4-DT n'est pas une exception. Cependant, l'expérience de l'administration de Men4-DT dans neuf essais cliniques portant sur plus de 10 000 sujets est très rassurante et les effets secondaires observés n'étaient pas très différents de ceux signalés dans les groupes témoins auquel un vaccin polysaccharidique quadrivalent a été administré (Sanofi Pasteur ltée, 2006).

Aux É.-U., Menactra^MC est utilisé à grande échelle pour la vaccination des adolescents et des étudiants des collèges. Une grappe de cas du syndrome de Guillain-Barré (SGB) a été déclarée dans la période de 6 semaines qui a suivi l'administration du vaccin (Woo et coll., 2006). Jusqu'à maintenant, 19 cas de SGB ont été documentés, surtout chez les adolescents et les jeunes adultes. Un risque statistiquement négligeable d'environ un cas par million de doses a été calculé (CCNI, 2007). Le SGB est une neuropathie démyélinisante inflammatoire auto-immunitaire aiguë affectant les nerfs moteurs périphériques et/ou sensoriels. On ne comprend pas encore très bien les mécanismes qui en sont la cause (Hahn, 1998; Hughes et coll., 2005). En 1976-1977, on a constaté un risque excessif du SGB par suite de l'administration de vaccins inactivés contre l'influenza porcine (Langmuir et coll., 1984). Cependant, cette association n'a pas été observée ou n'a eu qu'une importance marginale par rapport aux préparations de vaccins contre l'influenza porcine (Hurwitz et coll., 1981; Kaplan et coll., 1982; Lasky et coll. 1998; Roscelli et coll., 1991; Haber et coll., 2004). Lors d'une étude de grande envergure au R.-U. portant sur l'incidence du SGB après l'administration systématique de vaccins à tous les groupes d'âges, aucune association n'a été observée (Hughes et coll., 2006). Au R.-U., plus de 18 millions de doses de trois vaccins antiméningococciques du sérogroupe C ont été administrées au cours de la campagne d'immunisation massive de 1999-2001 et aucune nouvelle grappe de cas de SGB n'a été signalée par le système de surveillance passive des effets secondaires (Committee on Safety of Medicines Expert Working Group, 2002). Dans la province de Québec, une étude a été menée afin d'évaluer le risque de SGB après l'adminsitration d'un vaccin conjugué antiméningococcique CRM₁₉₇ contre le sérogroupe C dans le cadre d'une campagne de vaccination massive en 2001. Les dossiers d'immunisation furent mis en corrélation avec les sommaires de congés d'hôpital et les dossiers médicaux furent examinés. Dans la cohorte de 1,9 million d'individus, la fréquence du SGB durant la période post-vaccination était inférieure aux attentes pour toutes les comparaisons (De Wals P, Deceuninck G, Buucher RM, Ouakki M. Risk of Guillain-Barré syndrome following serogroup C meningococcal conjugate vaccine in Quebec, Canada. Clin Infect Dis, 2008 Apr 15;46(8):e75-7). Une association entre les vaccins conjugués contre le sérogroupe C et le SGB peut raisonnablement être exclue et une association causale entre Men4-DT et le SGB ne peut être établie. Aux É.-U., une mise en garde a été émise pour les personnes ayant des antécédents de SGB, mais la recommandation de vacciner les groupes à risques élevés n'a pas été modifiée (Woo et coll., 2006).

Le CCNI a étudié les données sur l'innocuité de Menactra^MC (CCDR, …2009) . La principale préoccupation touche l'incidence du syndrome de Guillain-Barré (SGB) après l'immunisation. Les Centers for Disease Control (CDC) des États-Unis ont aussi étudié l'innocuité de Menactra^MC.« Les CDC sont incapables de déterminer si Menactra^MC augmente un risque de SGB chez les personnes qui reçoivent le vaccin. Le SGB est une maladie rare et les taux attendus de SGB dans la population ne sont pas connus avec précision. Un risque connu constant de sérieuse méningococcie existe. Par conséquent, les CDC recommandent la poursuite des présentes stratégies de vaccination. ». GBS Facsheet (en anglais seulement).

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