Relevé des maladies transmissibles au Canada

novembre 2008 Volume 34 numéro 11

Rapport mensuel

Nouveau rebondissement sur la scène bactérienne : cas de méningite pédiatrique causée par le sérotype 19A multirésistant de Streptococcus pneumoniae

W Ciccotelli, MD (1,2), S Poutanen, MD, MPH (3,4,5), S Morris, MD, MPH (6), M Alqahtani, MD (7,8), P Cox, MBChB, DCH (8,9), D Low, MD (4,8,10), D Pillai, MD, PhD (4,8,10), M Opavsky, MD, PhD (6)

1. Département des maladies infectieuses et de microbiologie médicale, Université McMaster, Hamilton (Ontario), Canada
2. M.G. DeGroote Institute for Infectious Disease Research, Université McMaster, Hamilton (Ontario), Canada
3. Réseau universitaire de santé, Département de microbiologie, Toronto (Ontario), Canada
4. Département de microbiologie de l’Hôpital Mont Sinai, Toronto (Ontario), Canada
5. Département de biologie médicale et Département de pathologie et de médecine de l’Université de Toronto, Toronto (Ontario), Canada
6. Division des maladies infectieuses, Hôpital pour enfants malades, Toronto (Ontario), Canada
7. Division des maladies infectieuses, Hôpital général de Toronto, Toronto (Ontario), Canada
8. Université de Toronto, Toronto (Ontario), Canada
9. Département de médecine des soins critiques, Hôpital pour enfants malades, Toronto (Ontario), Canada
10. Ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario, Toronto (Ontario), Canada

Résumé

Des études récentes montrent que même après l’introduction du vaccin Prevnar^MD, le sérotype 19A multirésistant de Streptococcus pneumoniae continue de causer des pneumococcies invasives. Nous présentons un rapport de cas de méningite due au sérotype 19A multirésistant de S. pneumoniae qui a été traité effi cacement au moyen de la vancomycine et de la lévofl oxacine. Ce cas souligne à nouveau la nécessité de l’usage empirique de la vancomycine dans les cas de méningite et de l’accès à des traitements de relais.

Rapport de cas

Un enfant en santé âgé de 14 mois a été admis dans un hôpital communautaire pour une brève crise d’épilepsie focale intéressant le pied et la main gauches. Les convulsions avaient été précédées par deux jours de fi èvre et de vomissements. À l’examen, une fi èvre a été observée, mais il n’y avait pas d’otite moyenne, ni signes de pneumonie, et l’examen neurologique ne montrait rien de particulier. Lors de la consultation initiale, tous les paramètres hématologiques, biochimiques et paramètres de la coagulation étaient normaux. Une tomodensitométrie (TDM) de la tête a révélé une opacifi cation du sinus ethmoïdal gauche et de légères hypodensités cérébrales bilatérales et au niveau de la substance blanche. L’enfant a été hospitalisé et a reçu de la céfuroxime par voie intraveineuse.

Vingt-quatre heures plus tard, l’état neurologique de l’enfant s’est détérioré, des signes d’élévation de la pression intracrânienne sont apparus. Les résultats de la ponction lombaire effectuée alors étaient compatibles avec une méningite bactérienne [NL 63 x 10⁹/L (25 % de polynucléaires neutrophiles), glucose 0,1 mM/L, protéines 3,6 g/L]. Des coccobactéries à Gram positif en paires et en chaînes ont été détectées. Un traitement intraveineux par la vancomycine et le céfotaxime a été mis en route, et l’enfant a été transféré d’urgence à l’unité des soins intensifs d’un hôpital pédiatrique de soins tertiaires local. Le patient présentait à son arrivée un choc septique accompagné de fi èvre, un score de 6 à l’échelle de Glasgow, un bombement de la fontanelle antérieure et une atteinte polyviscérale. L’enfant a dû être traité par vasopresseurs et ventilation mécanique. Les résultats de l’IRM cérébrale étaient compatibles avec une méningoencéphalite. Une restriction étendue de la perfusion corticale a été observée au niveau de l’hémisphère cérébral droit, avec des foyers ponctuels de restriction (2 à droite et 1 à gauche) dans la substance blanche. Une leucopénie (NL 1,1 x 10⁹/L), une thrombocytopénie (plaquettes 10 x 10⁹/L), une coagulopathie (RIN 2,2, PTT 106s), une insuffi sance rénale nécessitant une dialyse, ainsi que des lésions hépatocellulaires (ASAT 3399 U/L, ALAT 983 U/L) sont apparues. S. pneumoniae a été cultivé dans le sang et le liquide céphalorachidien (LCR). Le microorganisme était résistant à la pénicilline, à l’amoxicilline, au cefprozil, à la céfuroxime, à la ceftriaxone, au méropénem, à la clindamycine, à l’érythromycine, au triméthoprimesulfaméthoxazole et à la tétracycline. Il était sensible à la vancomycine, à la lévofl oxacine, à la rifampicine et à la télithromycine (tableau 1). L’isolat a été caractérisé comme appartenant au sérotype 19A par des tests d’agglutination de particules de latex enrobées d’antisérums polyvalents ou d’antisérums spécifi ques du pneumocoque (Statens Serum Institut, Danemark). Un séquençotypage multilocus (MLST) a révélé qu’il s’agissait d’une séquence de type 320. Une fois que l’isolat a été identifi é comme étant une souche multirésistante de S. pneumoniae, un traitement par la lévofl oxacine a été amorcé 3 jours après la consultation initiale (10 mg/ kg q12 h le premier jour; puis 10 mg/kg par jour). De la vancomycine a continué d’être administrée, et la dose a été ajustée pour maintenir un creux sérique quotidien de 15 à 20 mg/L. La prise de ceftriaxone a été interrompue. On a évité d’utiliser la rifampicine à cause des importantes anomalies fonctionnelles hépatiques. Un interrogatoire plus poussé a révélé que l’enfant ne fréquentait pas la garderie, qu’il n’était pas en contact avec des personnes malades ni n’avait voyagé à l’extérieur de la province. L’état vaccinal de l’enfant était à jour; il avait reçu notamment trois doses du vaccin conjugué heptavalent contre le pneumocoque (VCP7), PrevnarMD (Wyeth, États-Unis (É.-U.); englobe les sérotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F).

Dans les 48 heures qui ont suivi le début du traitement à la lévofl oxacine, la pression intracrânienne s’est abaissée et la septicémie est disparue; des hémocultures répétées n’ont révélé aucune bactériémie. Bien qu’on ait retardé la culture répétée du LCR à cause d’une coagulopathie importante, le LCR était stérile après 2 semaines d’antibiothérapie.

Une série de TDM de contrôle a mis en évidence le développement d’une hydrocéphalie communicante. Un bilan immunologique subséquent n’a pas permis de détecter d’immunodéfi cience pertinente; les taux d’immunoglobulines (et de sous-populations d’IgG) de même que le complément hémolytique total (CH50) étaient normaux. La récupération neurologique était incomplète au début, mais 6 mois après le congé de l’hôpital, l’enfant s’exprimait verbalement, communiquait et avait franchi les étapes de développement appropriées à son âge.

 

Tableau 1. Résumé des épreuves de sensibilité aux antibiotiques pour l’isolat clinique de LCR du patient

Antibiotique	Concentration minimale inhibitrice+	Valeurs critiques* établies par le Clinical Laboratory Standards Institute	Interprétation
Amoxicilline Cefprozil Ceftriaxone Céfuroxime Clindamycin Érythromycine Lévofloxacine   Métropénem Pénicilline Rifampicine Télithromycine Tétracycline Triméthoprime/ sulfaméthoxazole Vancomycine	8 mg/L 16 mg/L 2 mg/L 16 mg/L > 16 mg/L > 32 mg/L ≤ 0.25 mg/L 1 mg/L (Etest®, AB Biodisk (Suède)) 4 mg/L 36 mm, MDψ 0.5 mg/L 8 mg/L 8/152 mg/L ≤ 0.5 mg/L	≤ 2 mg/L, ≥ 8 mg/L# ≤ 2 mg/L, ≥ 8 mg/L ≤ 0.5 mg/L, ≥ 2 mg/L# ≤ 0.5 mg/L, ≥ 2 mg/L ≤ 0.25 mg/L, ≥ 1 mg/L ≤ 0.25 mg/L, ≥ 1 mg/L ≤ 2 mg/L, ≥ 8 mg/L ≤ 0.25 mg/L, ≥ 1 mg/L ≤ 0.06 mg/L, ≥ 0.12 mg/L ≤ 19 mm, ≥ 16 mm ≤ 1 mg/L, ≥ 4 mg/L ≤ 2 mg/L, ≥ 8 mg/L ≤ 0.5/9.5 mg/L, ≥ 4/76 mg/L ≤ 1 mg/Lф	Résistant Résistant Résistant Résistant Résistant Résistant Sensible   Résistant Résistant Sensible Sensible Résistant Résistant Sensible
+ Concentration minimale inhibitrice (CMI) par microdilution en bouillon, à moins d’indication contraire. * Valeurs critiques pour la sensibilité et la résistance, respectivement; Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Eighteenth Informational Supplement. CLSI document M100-S18. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008. # Les valeurs critiques pour l’amoxicilline s’appliquent aux isolats autres que les isolats de LCR (il n’y a pas de valeurs critiques pour le LCR); les valeurs critiques applicables au LCR sont indiquées pour le ceftriaxone et la pénicilline. ψ MD = méthode des disques ф Aucune valeur critique pour la résistance n’a été défi nie.

Analyse

Il s’agit, à notre connaissance, du premier cas publié de méningite dû à un sérotype 19A multirésistant de S. pneumoniae (SP19A). Un tel événement a d’importantes répercussions sur le plan tant du traitement empirique de la méningite bactérienne que de la prévention possible de la maladie au moyen des vaccins contre le pneumocoque. L’introduction en Amérique du Nord du VCP7 a entraîné une baisse soutenue de l’incidence des pneumococcies invasives (PI) et des PI causées par des sérotypes vaccinaux résistants à la pénicilline^(1,2) . Il reste qu’on commence à observer un remplacement des sérotypes par des sérotypes liés aux vaccins et non liés aux vaccins⁽³⁾ . Des rapports en provenance des É.-U. ont fait ressortir une augmentation signifi cative des PI dues au SP19A^(1,4,5) . Une tendance plus récente et plus inquiétante se dessine : le SP19A devient de plus en plus résistant à la pénicilline, à la ceftriaxone et à ≥ 3 médicaments (multirésistant)^(1,4-6) .

Le changement du profi l de résistance des PI confi rme la nécessité d’utiliser la vancomycine dans le cadre du traitement empirique de la méningite. Bien que les taux de résistance de S. pneumoniae soient plus faibles au Canada qu’aux É.-U., ils demeurent importants. Des données fournies par le Réseau canadien de surveillance des bactéries ont révélé que 17 % de tous les cas d’infection invasive et non invasive à S. pneumoniae détectés en 2007 n’étaient pas sensibles à la pénicilline, 3 % n’étaient pas sensibles à la ceftriaxone et 10 % étaient multirésistants (défi nis comme non sensibles à la pénicilline ni à deux des quatre antimicrobiens suivants : érythromycine, TMP/SMX, tétracycline, ciprofl oxacine (CMI > 4mg/L)). Une augmentation importante de l’incidence du SP19A multirésistant a également été relevée⁽⁷⁾ . Dans les cas de méningite à S. pneumoniae causée par une souche complètement résistante à la céphalosporine, le Red Book (2006) recommande d’administrer de la vancomycine et de la ceftriaxone (ou céfotaxime) et d’envisager l’ajout de la rifampicine⁽⁸⁾ . Selon les lignes directrices de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA), la vancomycine et la ceftriaxone (ou le céfotaxime) devraient être combinés avec la rifampicine dans les cas de méningite à S. pneumoniae complètement résistante à la céphalosporine (CMI > 2 mg/L). Les fl uoroquinolones sont également considérées comme des agents de relais dans les lignes directrices de l’IDSA⁽⁹⁾ . En raison de son caractère lipophile, la lévofl oxacine devrait atteindre rapidement dans le LCR une concentration bactéricide pour S. pneumoniae sensible ou non à la pénicilline^(9-12) . Bien qu’on dispose de données cliniques limitées à l’appui de l’utilisation de la lévofl oxacine pour traiter la méningite et que l’innocuité des fl uoroquinolones soit contestée chez les enfants, les avantages potentiels éclipsaient les risques théoriques dans le cas présent.

Comme la prévalence des PI causées par le sérotype 19A chez les enfants augmente, il devient de plus en plus important de mettre au point un vaccin effi cace qui assure une protection contre ce sérotype. Parmi les vaccins conjugués candidats contre le pneumocoque qui font l’objet d’essais cliniques fi gurent des préparations 9-, 11- ou 13-valentes (la dernière étant la seule à contenir le sérotype 19A)^(13,14) . Malgré les promesses qu’offrent ces vaccins, leur succès à long terme est incertain. Selon des données récentes, depuis l’introduction du VCP7, le CC320 (complexe clonal auquel appartient notre isolat) est le complexe clonal MLST du SP19A qui croît le plus rapidement aux É.-U.⁽⁵⁾ . On a avancé l’hypothèse que la souche SP19A CC320 multirésistante aux É.-U. est née d’un échange de sérotype par recombinaison génétique entre la souche SP19A n’appartenant pas au complexe CC320 et la souche CC320 Taïwan19F-14 multirésistante qui s’est propagée à l’échelle internationale et qui est incluse dans le VCP7⁽⁵⁾ . D’autres phénomènes de remplacement sérotypique ont aussi été proposés et seraient dus à la pression sélective exercée par les antimicrobiens et à la pression immunologique associée à l’introduction du VCP7^(5,15,16) . Une surveillance en laboratoire, notamment une détermination du sérotype et une analyse MLST des isolats de PI, est donc essentielle si l’on veut déterminer quel nouveau vaccin conférerait la meilleure protection maintenant et dans le futur.

Remerciements

Nous tenons à remercier Remy A. Pollock (ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario, Toronto (Ontario)) pour ses travaux de séquençotypage MLST. Nous voulons également souligner la contribution importante des Drs Alison McGeer et Neil Rau, qui ont caractérisé cette souche en laboratoire.

References

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