ARCHIVÉ - Interchangeabilité des vaccins combinés contre la diphthérie, le tétanos, acellulaire contre la coqueluche, contre la poliomyélite, Haemophilus influenzae de type b actuellement approuvé au Canada pour les enfants de < 7 ans 

Introduction 

Au Canada, deux fabricants produisent trois vaccins polyvalents contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche, la poliomyélite et Haemophilus influenzae de type b (Hib) destinés aux nourrissons et aux jeunes enfants. Bien que ces produits offrent une protection équivalente contre ces maladies, leur composition diffère légèrement. Les recommandations formulées dans la présente déclaration portent sur l'interchangeabilité de produits actuellement approuvés et se fondent sur les dernières données scientifiques, l'expérience d'autres pays et l'opinion d'experts. 

Vu la nature de cette déclaration et les similitudes qui existent entre différents vaccins, les noms commerciaux des vaccins seront utilisés afin de réduire au minimum la confusion. 

Principes généraux de l'interchangeabilité des vaccins 

À mesure qu'augmente le nombre de vaccins combinés mis au point et commercialisés au Canada, il importe d'examiner la question de leur interchangeabilité. Bien que les combinaisons vaccinales réduisent le nombre d'injections administrées à chaque enfant, leur introduction implique l'abandon de vaccins comportant un seul antigène. Lorsque l'administration de vaccins combinés fait déjà partie de la pratique courante, plusieurs facteurs peuvent motiver l'administration de différents produits au même enfant au fil des ans. Si le produit administré antérieurement n'est pas connu ou n'est pas disponible, on peut devoir passer à un autre produit. Même lorsqu'il existe une pénurie de vaccins, il n'est pas souhaitable de reporter la vaccination, une étude démontrant que 25 % des enfants dont la vaccination a été reportée ne se représentent jamais pour recevoir le vaccin indiqué^{Note de bas de page 1}. 

Lorsqu'on examine les vaccins candidats qui peuvent être interchangeables, plusieurs facteurs doivent être pris en considération. Ces vaccins approuvés devraient comporter les mêmes indications et devraient être tout aussi acceptables sur le plan de l'innocuité, de la réactogénicité, de l'immunogénicité et de l'efficacité. Même lorsque des vaccins sont approuvés pour les mêmes indications, différents fabricants utilisent des méthodes de production, des concentrations d'antigènes, des agents stabilisants et des agents de conservation différents. Chacun de ces éléments pourrait influer sur le profil d'immunogénicité, d'innocuité ou d'efficacité du produit. De plus, si un schéma vaccinal doit être modifié pour qu'on puisse utiliser de façon interchangeable différents vaccins, le nouveau schéma devrait être autant acceptable du point de vue de l'innocuité, et du calendrier d'administration. 

Idéalement, lorsque de nouveaux vaccins combinés sont mis sur le marché, des essais comparatifs randomisés devraient être effectués pour évaluer leur interchangeabilité avec les produits existants. Jusqu'à présent, cette pratique n'a pas été systématique. La plupart des données dont on dispose ont été recueillies à la suite de pénuries de vaccins, de l'immigration de sujets dans des régions où différents vaccins sont offerts et de l'achat de nouveaux produits après la négociation de nouveaux contrats. Vu l'importance de la question et le peu de données dont on dispose concernant l'interchangeabilité des vaccins destinés aux jeunes enfants, il faudrait par tous les moyens essayer d'encourager la réalisation de recherches plus approfondies dans le domaine. 

Examen des vaccins combinés approuvés au Canada pour la prévention de la diphtérie, du tétanos, de la coqueluche, de la poliomyélite et de l'infection à Haemophilus influenzae de type b (voir tableau 1)

Dans des études pré-homologation, les trois vaccins pentavalents contre la diphtérie, le tétanos et acellulaire contre la coqueluche, contre la poliomyélite et Haemophilus influenzae de type b (DCaT-VPTI/Hib) actuellement approuvés au Canada ont tous présenté une moins grande réactogénicité par rapport aux vaccins combinés à germes entiers contre la coqueluche et un pouvoir immunogène adéquat contre les antigènes vaccinaux. Ils contiennent tous de petites quantités d'aluminium et sont exempts de thimérosal. Chaque vaccin doit être entreposé à une température de 2 °C à 8 °C et ne doit pas être congelé. Bien que ces vaccins prennent tous les mêmes maladies pour cible, il existe certaines différences en ce qui a trait aux antigènes qui entrent dans leur composition, les concentrations de ces derniers et les formulations vaccinales, comme nous le verrons ci-dessous.

Pentacel^MC (Aventis Pasteur Limitée) 

Depuis 1997, Pentacel^MC est utilisé pour la série primaire et la dose de rappel à 18 mois administrées à tous les enfants vivant au Canada. Ce vaccin est reconstitué immédiatement avant l'administration par mélange d'une poudre lyophilisée contenant le vaccin conjugué contre Haemophilus influenzae de type b (protéine tétanique - conjugué) (Act-HIB^MC) de même que Quadracel^MC, produit liquide renfermant le vaccin acellulaire contre la coqueluche, les anatoxines diphtérique et tétanique adsorbées et le vaccin inactivé contre la polio. Le vaccin anticoquelucheux contient cinq antigènes : anatoxine coquelucheuse (AC), hémagglutinine filamenteuse (FHA), pertactine (PRN) et fimbriae 2 et 3 (FIM2 et FIM3). Les anatoxines diphtérique et tétanique sont dénaturées avec du formaldéhyde. Les trois types de poliovirus ont été multipliés dans des cellules diploïdes humaines et inactivées dans le formaldéhyde. 

Pediacel^MC (Aventis Pasteur Limitée) 

L'usage de PediacelMC a été approuvé au Canada en 2000, mais le vaccin n'a pas été mis sur le marché. Il se distingue de PentacelMC en ce que le composant Hib se présente dans une formulation liquide prémélangée avec les autres composants dans une ampoule. Bien que les concentrations et les types des trois souches de poliovirus dans PediacelMC soient identiques à ceux de PentacelMC, les souches sont cultivées dans des lignées de cellules de rein de singe Vero. La concentration des cinq antigènes est la même dans le vaccin anticoquelucheux que dans PentacelMC; les quantités d'anatoxines tétaniques et diphtériques sont également similaires. 

Infanrix^MC-VPTI/Hib [GlaxoSmithKline (GSK) Inc.] 

Infanrix^MC-VPTI/Hib est un vaccin pentavalent qui doit également être reconstitué avant d'être administré. Pour ce faire, on combine le vaccin adsorbé contre Hib conjugué à la protéine tétanique (Hiberix^MC) avec le vaccin Infanrix^MC-VPTI, produit renfermant le vaccin acellulaire contre la coqueluche, les anatoxines diphtérique et tétanique adsorbées et le vaccin inactivé contre la polio. Ce vaccin diffère de Pediacel^MC et de Pentacel^MC en ce que le composant anticoquelucheux ne comprend que trois antigènes : anatoxine coquelucheuse, pertactine et FHA. Les concentrations de chacun de ces antigènes dépassent de 5 µg celles contenues dans les vaccins à cinq antigènes contre la coqueluche. Les concentrations des anatoxines tétanique et diphtérique dépassent de 5 µg et de 10 µg par dose, respectivement, celles contenues dans le vaccin Pentacel^MC, mais l'examen des effets secondaires signalés ne semble pas indiquer que ce produit ait une réactogénicité plus grande. Les souches de poliovirus sont multipliées, comme dans Pentacel^MC, dans des cellules diploïdes humaines et inactivées. 

Données concernant la comparabilité et l'interchangeabilité des vaccins 

Jusqu'à présent, aucun essai clinique n'a été effectué pour comparer directement les trois vaccins combinés pentavalents décrits ci-dessus lorsqu'ils sont utilisés pour la primovaccination. Il n'existe pas non plus d'études qui examinent directement leur interchangeabilité pour les doses administrées à l'âge de 2, 4 et 6 mois. Pentacel^MC et Pediacel^MC présentent une immunogénicité similaire. La réactogénicité des trois vaccins semble comparable dans des études pré-homologation. Les résultats d'un essai comparatif randomisé de non-infériorité effectué récemment au Canada pour comparer Pentacel^MC et Infanrix^MC-VPTI/Hib utilisé pour la dose de rappel à 18 mois après une primovaccination avec Pentacel^MC ont montré que les deux produits sont équivalents pour ce qui est de l'immunogénicité vis-à-vis des antigènes vaccinaux 1 mois après la vaccination et qu'ils ont des profils d'innocuité comparables (données en dossier à GlaxoSmithKline). 

Haemophilus influenzae de type b

Plusieurs vecteurs protéiques différents ont été utilisés dans le processus de conjugaison pour les vaccins contre Hib. Au Canada, tous les vaccins combinés actuellement approuvés utilisent un composant Hib conjugué à l'anatoxine tétanique (PRP-T). Il a été démontré que le PRP-T cause moins de réactions locales que bien des autres vecteurs protéiques utilisés^{Note de bas de page 2-3}. 

Une concentration de 1 µg/mL d'anticorps anti-PRP ou plus est considérée comme un indicateur sérologique de protection contre la maladie. Plusieurs études ont montré que le composant Hib des produits combinant le vaccin à germes entiers contre la coqueluche et des antigènes de Hib avait une immunogénicité plus faible que le vaccin conjugué contre Hib administré isolément. Plusieurs études évaluant les produits associant le vaccin acellulaire contre la coqueluche et le vaccin contre Hib produisaient des titres moins élevés que le vaccin contre Hib administré seul. Cette baisse des titres semble particulièrement évidente dans le cas des vaccins combinés qui contiennent moins d'antigènes coquelucheux, notamment Infanrix^{MC Note de bas de page 4-7}. 

Étant donné que les titres d'anticorps anti-Hib obtenus après l'administration de produits combinés contenant le vaccin acellulaire contre la coqueluche se situent à un niveau que l'on présume avoir un effet protecteur, que l'activité fonctionnelle des anticorps demeure inchangée et que la mémoire immunologique n'est pas réduite, l'usage de ces vaccins combinés est maintenant accepté. Au Canada, aucune augmentation de l'incidence de maladies invasives à Hib n'a été observée en association avec les vaccins pentavalents^{Note de bas de page 8}. En fait, en date de l'an 2000, l'incidence de la méningite causée par Hib avait diminué de 99 % comparativement aux niveaux antérieurs à la vaccination. En Allemagne, premier pays à introduire les produits combinés contenant le vaccin acellulaire contre la coqueluche et le Hib à l'échelle nationale, on a observé une diminution constante de l'incidence de la maladie invasive, l'efficacité du vaccin étant estimée à > 98,8 % à la fin de la série primaire^{Note de bas de page 9}. Ces taux sont similaires à ceux signalés pour les vaccins conjugués monovalents contre Hib dans plusieurs autres pays. La seule exception est le Royaume-Uni, où l'on a enregistré une augmentation de l'incidence des infections à Hib chez les vaccinés entre 1999 et 2002, au moment où l'on y a introduit la série primaire comportant l'administration de trois doses à l'âge de 2, 3 et 4 mois sans dose de rappel. La date précoce d'administration de la série primaire et l'absence de dose de rappel sont probablement d'importants facteurs qui ont contribué à ce résultat^{Note de bas de page 10-11}. 

De multiples études ont été entreprises pour évaluer l'interchangeabilité des produits combinés contenant le vaccin conjugué contre Hib au Canada et ailleurs. Scheifele et coll. ont choisi au hasard 319 enfants canadiens qui avaient reçu trois doses soit de HbOC (HibTITER^MC) ou de PRP-T (Act-HIB^MC) à l'âge de 2, 4 et 6 mois et auxquels on a administré l'un de ces deux vaccins pour la dose de rappel à 18 mois. Aucune différence sur le plan de la réactogénicité n'a été observée et l'immunogénicité était même meilleure chez les sujets ayant reçu le vaccin PRP-T peu importe le produit administré en rappel^{Note de bas de page 12}. Bewley et coll.^{Note de bas de page 13} ont également fait état d'une réactogénicité similaire dans le cas du vaccin contre Hib conjugué à la protéine méningococcique, à l'anatoxine tétanique ou à l'anatoxine diphtérique. Les trois vaccins étaient capables de stimuler le système immunitaire adéquatement même lorsqu'ils étaient administrés dans des produits mélangés pour compléter la série primaire. 

Diphtérie, tétanos et polio 

Des produits combinés contenant le vaccin acellulaire contre la coqueluche et le vaccin contre Hib n'affaiblissent pas la réponse immunitaire aux composants diphtérique, tétanique ou poliomyélitique. Bien que les concentrations plus fortes d'anatoxines diphtérique et tétanique dans certains produits comme Infanrix^MC puissent théoriquement faire diminuer la réactogénicité et entraîner des effets indésirables, un tel phénomène n'a pas été observé dans les essais cliniques jusqu'à présent. Une étude canadienne comparant les vaccins antipoliomyélitiques fabriqués dans des lignées cellulaires de rein de singe Vero avec ceux préparés à partir de lignées de cellules diploïdes humaines qui avaient été administrés en association avec le vaccin DCaT a montré qu'il n'existait aucune différence dans les réactions indésirables ni dans l'immunogénicité entre les deux vaccins^{Note de bas de page 14}. 

Coqueluche 

Les indicateurs immunologiques de la protection contre la coqueluche ne sont pas encore bien définis, ce qui complique la comparaison des réponses immunitaires à différents produits combinés contenant le vaccin acellulaire contre la coqueluche. Les antigènes coquelucheux qui ont été utilisés dans les vaccins acellulaires mis au point jusqu'à présent comprennent l'AC, la FHA, la PRN, la FIM2 et la FIM3. Le débat persiste en ce qui a trait aux antigènes qui sont nécessaires pour conférer une immunité adéquate et optimale contre la maladie. 

Dans une étude comparative de l'incidence de la coqueluche chez les personnes exposées à la maison à la maladie où l'on a mesuré les titres d'anticorps dirigés contre les différents antigènes, on a constaté que les anticorps anti-PRN étaient ceux qui étaient le plus étroitement associés à une protection contre la coqueluche^{Note de bas de page 15}. Une certaine protection était également assurée par les anticorps anti-AC et anti-FIM2. Les anticorps anti-FHA ne semblent pas avoir ajouté un effet protecteur. En Suède, dans une étude de ménages nichée dans une cohorte qui comparait des nourrissons ayant reçu deux ou cinq composants des vaccins DCaT, Storesaeter et coll.^{Note de bas de page 16} ont également découvert que les anticorps anti-PRN et anti-FIM2/3 conféraient une protection de même que les anticorps anti-AC, mais dans une moindre mesure. Dans une autre étude, Taranger et coll.^{Note de bas de page 17} ont administré un vaccin DCaT à un seul composant avec l'anatoxine coquelucheuse et constaté que le nombre de cas de coqueluche diminuait de façon radicale dans la population, ce qui indique que les anticorps anti-AC ont assuré à eux seuls une protection importante. 

En général, tous les produits combinés contenant le vaccin acellulaire contre la coqueluche qui sont actuellement approuvés ont une bonne immunogénicité vis-à-vis des antigènes qu'ils contiennent et une réactogénicité plus faible que celle des produits à germes entiers utilisés auparavant. Des études ont été entreprises pour évaluer si des produits à un seul antigène plutôt qu'à plusieurs antigènes ont une efficacité égale contre la maladie. Lorsqu'on examine les cas de coqueluche confirmée en laboratoire s'accompagnant de toux (7 jours), les vaccins comprenant le seul composant AC étaient moins efficaces que les vaccins à deux com- posants (AC/FHA). Les vaccins à trois ou quatre composants contenant de la PRN en plus de l'AC et de la FHA sont plus efficaces que les vaccins à un ou à deux composants^{Note de bas de page 18}. Dans une étude de cohorte à double insu comparant les vaccins à cinq composants, à deux composants et à germes entiers contre la coqueluche, on a observé des différences significatives sur le plan de l'efficacité, le produit à cinq composants présentant un degré d'efficacité de 85 %, le produit à deux composants, une efficacité de 59 % et le produit à germes entiers, une efficacité de 48 %^{Note de bas de page 19}. Il est donc probable que les anticorps dirigés contre les différents antigènes vaccinaux jouent tous un rôle dans la protection contre la maladie clinique, l'apport de l'anatoxine coquelucheuse étant particulièrement important. L'immunogénicité vis-à-vis de l'AC semble dépendre non seulement de la concentration de l'antigène mais peut-être également de la dérivation et de la formulation de l'antigène^{Note de bas de page 20}. 

Plusieurs études ont montré des réponses immunologiques adéquates aux anticorps anticoquelucheux et une réactogénicité comparable lorsque différents produits du vaccin ont été utilisés interchangeablement pour les séries primaires comme pour les doses de rappel^{Note de bas de page 21-23}. Malheureusement, aucune étude n'a porté sur les trois produits actuellement homologués au Canada. Tripedia^MC est un vaccin acellulaire trivalent contenant des anatoxines diphtérique et tétanique qui est fabriqué par Aventis Pasteur Limitée et renferme des concentrations similaires d'anatoxine tétanique mais légèrement plus faibles d'anatoxine diphtérique que Pentacel^MC. Tripedia^MC ne compte que deux antigènes coquelucheux. Dans une étude évaluant l'interchangeabilité de Tripedia^MC et d'Infanrix^MC administrés à l'âge de 2, 4 et 6 mois, une non-infériorité a été démontrée en ce qui concerne la réactogénicité et l'immunogénicité^{Note de bas de page 22}. Pichichero et coll.^{Note de bas de page 23} ont montré que chez les nourrissons qui avaient reçu des produits mélangés contenant le vaccin acellulaire contre la coqueluche pour la série primaire et/ou la dose de rappel à 18 mois, les titres d'anticorps dirigés contre les antigènes vaccinaux ne différaient pas significativement de ceux mesurés chez les enfants ayant reçu le même vaccin acellulaire à chaque immunisation lorsque ceux-ci ont été évalués juste avant la dose de rappel à l'âge de 4 à 6 ans. Dans cette même cohorte d'enfants, aucune différence n'a été observée dans la réponse immunologique ou la réactogénicité après la cinquième dose de rappel. Cela montre que l'ajout d'un autre produit à la série de DCaT ne compromet pas la réponse immunitaire aux antigènes contenus dans le vaccin original^{Note de bas de page 24}.

Recommandations dans d'autres pays 

Le Canada n'est pas le premier pays à examiner la question de l'interchangeabilité des vaccins. Bien que de toute évidence, on ne dispose pas de suffisamment de données d'études publiées sur le sujet, d'autres pays ont adopté des approches permissives. Aux États-Unis, tous les types de vaccins conjugués contre Hib sont jugés interchangeables une fois que la série primaire est terminée^{Note de bas de page 25}. L'Advisory Committee on Immunization Practices recommande que dans la mesure du possible, le même vaccin DCaT soit utilisé pour la série primaire, vu l'absence de bons indicateurs immunologiques de la protection contre la coqueluche. Si le produit initial n'est pas connu ou n'est pas disponible, l'American Academy of Pediatrics, dans ses recommandations de 2003, indique qu'un autre produit peut être utilisé pour terminer la série primaire de DCaT. Feldman et coll.^{Note de bas de page 26} qui ont examiné l'interchangeabilité des vaccins, réitèrent le principe général suivant lequel les vaccinateurs ne devraient pas manquer une occasion de vacciner. 

Suivant les dernières recommandations de l'Australie, les produits de différents fabricants qui protègent contre la maladie peuvent être utilisés de façon interchangeable, à l'exception des vaccins acellulaires contre la coqueluche. Dans le cas de ces derniers, il est toutefois recommandé d'utiliser les vaccins du même fabricant pour la série primaire jusqu'à ce qu'on dispose de plus de données. Si le type de vaccin acellulaire contre la coqueluche qui a été administré auparavant n'est pas connu ou n'est pas disponible, la vaccination devrait se faire avec n'importe quel produit homologué^{Note de bas de page 27}. 

La Nouvelle-Zélande prévoit de passer d'Infanrix^MC-VPTI à Quadracel^MC. Citant l'absence de données cliniques à l'appui de l'interchangeabilité, elle recommande que les nourrissons qui ont déjà commencé la série primaire la terminent par Infanrix^MC-VPTI. Si ce n'est pas possible, on devrait alors avoir recours à Quadracel^MC pour compléter la série (D^r A. Roberts, Public Health Directorate, Ministry of Health, Australie : communication personnelle, 2004). 

Recommandations du CCNI 

1. Une primovaccination ou une dose de rappel prévues au calendrier normal ne devraient pas être reportées parce qu'un produit donné n'est pas disponible. 

2. La série vaccinale primaire devrait, dans la mesure du possible, être menée à bien avec le même vaccin combiné. Toutefois, les experts sont d'avis que si l'on ne sait pas quel vaccin original a été administré ou si celui-ci n'est pas disponible, un autre produit associant le vaccin DCaT, le VPTI et le vaccin contre Hib devrait être utilisé pour terminer la série vaccinale primaire. 

3. Se basant sur l'opinion d'experts et sur les données limitées disponibles jusqu'à présent, le CCNI recommande que les produits combinant le DCaT, le VPTI et le vaccin contre Hib et ceux associant le DCaT-VPTI qui sont actuellement homologués au Canada puissent être utilisés de façon interchangeable pour la dose de rappel à 18 mois et à 4 à 6 ans, respectivement. 

   • On dispose de données satisfaisantes indiquant que l'utilisation interchangeable des vaccins combinés actuellement offerts sur le marché pour la dose de rappel à 18 mois et à 4 à 6 ans ne compromet pas l'immunogénicité ni l'efficacité des composants contre la diphtérie, le tétanos et la polio. 
   • On dispose de données satisfaisantes indiquant que les vaccins combinés contre Hib peuvent être utilisés de façon interchangeable pour la dose de rappel entre 12 et 18 mois, tant et aussi longtemps qu'un seul vaccin combiné a été utilisé pour la série primaire. Suivant l'opinion d'experts et faute de données scientifiques concluantes, si la série primaire a été menée à bien avec plus d'un vaccin combiné, tout produit associant le DCaT, le VPTI et le vaccin contre Hib peut être utilisé pour la dose de rappel entre 12 et 18 mois. 
   • D'après l'opinion d'experts et faute de données scientifiques concluantes, d'autres vaccins combinés renfermant le vaccin acellulaire contre la coqueluche peuvent être utilisés pour la dose de rappel à 18 mois et à 4 à 6 ans pour la prévention de la coqueluche. 

Besoins en matière de recherche 

On devrait profiter de toutes les occasions qui se présentent d'évaluer si l'utilisation interchangeable de vaccins combinés est sûre et efficace dans le cadre du programme canadien de vaccination des enfants. 

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Membres : Dre M. Naus (présidente), Dre T. Tam (secrétaire administrative), Dr I. Bowmer, Dr S. Dobson, Dr B. Duval, Dre J. Embree, A. Hanrahan, Dre J. Langley, Dre A. McGeer, Dre P. Orr, Dre M.-N. Primeau, Dr B. Tan, Dr B. Warshawsky, A. Zierler.

Agents de liaison : S. Callery (CHICA), Dr J. Carsley (ACSP), Dr L. Chapman (CDC), Dre A. Gruslin (SCOG), A. Honish (CNCI), Dr B. Larke (CMHC), Dre B. Law (CCEC), Dre A. McCarthy (SCMI Canada), Dre S. Rechner (CMFC), Dr J. Salzman (CCMTMV), Dre L. Samson (SCP), Dr D. Scheifele (CAIRE).

Membres d'office : Dr S. Deeks (CPCMI), Dre A. Klein et Dr H. Rode (CEPBR), Dr M. Lem (DGSPNI), Dr M. Tepper (MDN).

Cette déclaration a été rédigée par la Dre Lindy Samson avec l'aide de la Dre Shelley Deeks et a été approuvée par le CCNI.