INNOCUITÉ DE LA REVACCINATION CHEZ LES PATIENTS AYANT PRÉSENTÉ UN SYNDROME OCULO-RESPIRATOIRE (SOR) À LA SUITE D'UNE VACCINATION ANTIGRIPPALE

Introduction

Signalé pour la première fois au Canada en 2000, le syndrome oculo-respiratoire (SOR) est un événement indésirable survenant à la suite d'une vaccination contre la grippe. Voici la définition d'un cas clinique de SOR, établie par le Comité consultatif national de l'immunisation (CCNI) : apparition d'au moins un des symptômes suivants : rougeurs aux yeux ou symptômes respiratoires (toux, mal de gorge, difficultés à avaler, respiration sifflante, difficultés à respirer, oppression thoracique) ou œdème facial (paupières, visage, lèvres) survenant dans les 24 heures qui suivent le vaccin antigrippal⁽¹⁾. Entre 4 % et 6 % des personnes vaccinées contre la grippe en 2000 ont présenté un SOR⁽²⁾.

De nombreuses manifestations de ce syndrome évoquent une réaction allergique. Une étude fondée sur un test cutané et menée auprès de patients ayant présenté un SOR a permis d'exclure une réaction de type anaphylactique⁽³⁾ , mais elle a mis en évidence un taux de récidive de près de 50 % à la suite de l'administration intradermique d'une dose 500 moins élevée que la dose vaccinale habituelle. Dans un essai clinique effectué à l'automne 2001, la revaccination de patients ayant souffert de SOR s'est soldée par un risque de récidive de 28 %⁽⁴⁾. Ce taux était fondé sur un petit nombre de sujets vaccinés (32), car on a rapidement mis fin à l'étude, conformément à une règle d'interruption préétablie.

L'incertitude entourant l'innocuité de la revaccination chez les patients ayant souffert de SOR a eu une influence déterminante sur les recommandations prudentes formulées à cet égard par le CCNI à l'automne 2001⁽²⁾. Dans cette déclaration, il était conseillé de reporter la revaccination chez les patients ayant souffert d'un SOR sévère qui n'avaient pas de facteurs de risque personnels de complications de la grippe. Au cours de la campagne de vaccination antigrippale qui a suivi, le nombre déclaré de cas de SOR a diminué de 35 %, et aucune issue grave faisant suite à une revaccination n'a été signalée. Une enquête téléphonique menée en Colombie-Britannique a révélé que 5 % des 122 patients ayant des antécédents de SOR qui avaient été revaccinés à l'automne 2001 avaient eu une récidive; les sujets ayant eu un épisode initial sévère de SOR ne couraient pas un risque accru⁽⁵⁾. Les auteurs de l'étude ont émis l'hypothèse que l'écart important entre les résultats de cette étude et ceux de l'essai clinique mentionné ci-haut⁽⁴⁾ serait attribuable au fait que le souvenir des récidives bénignes du SOR s'était estompé au cours du délai de 6 à 8 mois entre la revaccination et l'interview, alors que, dans l'essai clinique, on avait procédé à une recherche intensive des symptômes immédiatement après la vaccination.

À l'automne 2002, le CCNI a recommandé que tous les patients ayant souffert de SOR soient revaccinés, sauf ceux qui avaient présenté des symptômes sévères des voies respiratoires inférieures⁽¹⁾. Les données publiées relatives à l'innocuité de la revaccination des patients ayant présenté un SOR sont fondées sur un nombre cumulatif de sujets revaccinés >= 200^(1,5-7). Afin d'enrichir ce corpus de données, la présente étude visait à évaluer l'innocuité de la revaccination chez <= 360 patients revaccinés à l'automne 2001 ou à l'automne 2002 dans la province de Québec.

Méthodologie

Le Québec est la deuxième plus importante province canadienne (7,2 millions de personnes) et celle qui a signalé le plus grand nombre de cas de SOR aussi bien en 2000 qu'en 2001. Dans cette province, les effets indésirables de la vaccination sont signalés aux unités de santé publique par les préposés à la vaccination et les travailleurs de la santé. Chaque cas est validé par un médecin ou une infirmière, puis enregistré dans une base de données informatisée. Seuls les cas qui satisfont aux critères de la définition de cas du CCNI sont considérés comme des cas de SOR. Tous les cas signalés à l'automne 2000 et à l'automne 2001 étaient admissibles à la présente étude, qui a été menée en deux étapes. Entre juillet et août 2002, on a communiqué avec les patients ayant présenté un SOR en 2000 afin de s'enquérir de l'issue de la revaccination de l'automne 2001 (9 à 10 mois plus tôt); les personnes ayant souffert d'un SOR en 2001 ont été appelées en janvier 2003 et interrogées sur leur revaccination de l'automne 2002 (1 à 3 mois plus tôt).

C'étaient les médecins et les infirmières des différentes unités de santé publique qui appelaient les patients et leur demandaient de répondre à un questionnaire normalisé. Dans le cas des enfants, un parent répondait aux questions. On demandait aux patients s'ils avaient été revaccinés et s'ils avaient éprouvé des symptômes de SOR. Dans l'affirmative, on leur demandait de préciser le délai avant l'apparition des symptômes ainsi que la durée et la sévérité de ces derniers. On leur demandait également de comparer la sévérité des symptômes avec ceux de l'épisode initial de SOR, d'indiquer s'ils avaient dû consulter un médecin et s'ils avaient l'intention d'être de nouveau vaccinés l'année suivante. Les symptômes étaient jugés légers s'ils étaient incommodants sans entraver les activités quotidiennes, modérés s'ils entravaient les activités quotidiennes sans les empêcher, et sévères s'ils empêchaient les activités quotidiennes (y compris le sommeil).

À l'automne 2001 et à l'automne 2002, deux vaccins ont principalement été administrés au Québec : Fluviral^® (Shire Biologics) et Vaxigrip^® (Aventis Pasteur). C'est Fluviral^® qui a été administré dans environ les deux tiers des cas au cours de chaque saison. Étant donné que les vaccinateurs n'informent généralement pas les patients du nom commercial du vaccin administré, les patients n'ont pas été interrogés à ce sujet : ils pouvaient donc avoir reçu l'un ou l'autre vaccin. La composition de ces vaccins (souches présentes) n'a pas changé au cours de ces 2 années. Fluviral^® contenait 15 mg par dose de 0,5 mL d'hémagglutinine de chacune des souches suivantes : A/New Caledonia/20/99(H1N1), A/Panma/ 2007/99(H3N2) et B/Victoria/504/2000, alors que les souches présentes dans Vaxigrip^® étaient A/New Caledonia/20/99(H1N1), A/Panma/ 2007/99(H3N2) et B/Johannesburg/5/99.

Nous avons utilisé le test du chi carré pour comparer les proportions, une valeur p de 0,05 étant considérée comme le seuil de signification. Comme méthode d'analyse multivariée, nous avons eu recours à la régression logistique. Les données ont été enregistrées et analysées à l'aide du logiciel Epi-Info 2002.

Résultats

En 2000 et 2001, 637 et 459 cas de SOR ont respectivement été signalés aux unités de santé publique, et 83 % (527) et 87 % (397) des cas ont accepté de participer à l'étude. Vingt et un pour cent et 30 % des participants, respectivement, ont indiqué que leur épisode initial de SOR avait été léger, 31 % et 36 % ont dit qu'il avait été modéré, tandis que 48 % et 34 % l'ont jugé sévère.

Dans l'ensemble, 34 % (178) des participants qui avaient présenté un SOR en 2000 et 47 % (188) des participants touchés en 2001 avaient été revaccinés l'année suivant leur épisode de SOR ( p < 0,001). En 2001, la revaccination était significativement plus faible chez les femmes, les sujets âgés de < 60 ans, ceux qui avaient présenté un SOR à leur première vaccination antigrippale et ceux dont l'épisode initial de SOR avait été le plus sévère (tableau 1). En 2002, seuls les patients dont l'épisode antérieur de SOR avait été le plus sévère avaient un taux de revaccination significativement plus faible. En conséquence, un nombre significativement plus élevé de femmes, de patients âgés de < 60 ans et de sujets ayant présenté un SOR à leur première vaccination antigrippale ont été revaccinés en 2002 comparativement à 2001. L'analyse multivariée a fait ressortir un lien significatif entre les faibles taux de revaccination et la plus grande sévérité de l'épisode initial de SOR, aussi bien en 2001 qu'en 2002, alors que le lien avec le fait d'avoir subi un SOR à la suite d'une première vaccination antigrippale n'était significatif qu'en 2001.

Tableau 1. Pourcentage de revaccination par année chez les patients ayant déjà présenté un syndrome oculo-respiratoire (SOR)

	SOR en 2000			SOR en 2001
	Total N	Pourcentage de revaccinés en 2001	valeur p	Total N	Pourcentage de revaccinés en 2002	valeur p
Total	527	34%		397	47%	0.00003
Sexe
Femmes	391	32%		290	47%*
Hommes	135	41%	0.05	107	48%	0.9
Âge
< 60 ans	387	30%		299	46%*
>=  60 ans	138	45%	0.001	98	53%	0.2
Ordre d'administration de la dose ayant déclenché le SOR
1re dose	261	27%		130	44%*
>= 2e dose	253	42%	0.0003	239	49%	0.4
Sévérité perçue de l'épisode initial de SOR
Incommodant	111	59%		111	59%
Entravait les activités quotidiennes	161	36%		131	55%*
Empêchait les activités quotidiennes	250	21%	0.0000	123	28%	0.0000
* Ce pourcentage était significativement différent ( p < 0,05) de celui de l'année précédente.

En 2001, 14 des 178 patients revaccinés (8 %, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 4,5 %-13 %) ont signalé une récidive (tableau 2). Le taux de récidive était plus élevé en 2002 (15 %, IC à 95 % :10 %-21 %) et concernait 28 des 188 revaccinés. Au cours des 2 années, il n'y avait pas de différence significative dans les taux de récidive selon le sexe, l'âge, l'ordre d'administration de la dose ou la sévérité de l'épisode antérieur de SOR. Toutefois, le taux de récidive était significativement plus élevé en 2002 qu'en 2001 parmi les patients de < 60 ans, ceux qui avaient présenté un SOR après une deuxième dose, ou plus, du vaccin antigrippal et ceux ayant éprouvé un SOR plus léger. Selon l'analyse multivariée, aucun facteur n'était lié de manière significative à un risque plus élevé de SOR au cours des 2 années.

Tableau 2. Pourcentage de récidive du syndrome oculo-respiratoire (SOR) selon l'année et les caractéristiques des patients

	SOR en 2000			SOR en 2001
	Revaccinés en 2001 N	Pourcentage avec récidive de SOR	valeur p	Revaccinés en 2002 N	Pourcentage avec récidive de SOR	valeur p
Total	178	8%		188	15%*	0.03
Sexe
Femmes	123	9%		137	15%
Hommes	55	6%	0.4	51	14%	0.8
Âge
< 60 ans	116	9%		136	18%*
>=  60 ans	62	7%	0.8	52	8%	0.09
Ordre d'administration de la dose ayant déclenché le SOR
1re dose	71	10%	0.4	57	14%	0.7
>= 2e dose	105	7%		116	16%*
Sévérité perçue de l'épisode initial de SOR
Incommodant/ Entravait les activités quotidiennes	123	7%		137	18%*	0.2
Empêchait les activités quotidiennes	53	11%	0.4	34	9%
* Ce pourcentage était significativement différent ( p < 0,05) de celui de l'année précédente.

Les symptômes éprouvés dans les cas de récidive étaient semblables les 2 années (tableau 3). Dans l'ensemble, 21 % des sujets ont éprouvé des symptômes appartenant à deux ou trois catégories. Par ordre décroissant de fréquence, la catégorie «symptômes respiratoires seulement» venait en premier (64 %), suivie par la catégorie «symptômes respiratoires et oculaires» (14 %) et enfin par les «symptômes oculaires seulement» (12 %). La récidive empêchait les activités quotidiennes chez 14 % des patients, et 10 % ont estimé que le nouvel épisode avait été plus sévère que l'épisode initial de SOR. Sept pour cent des cas avaient consulté un médecin, et aucun n'avait été hospitalisé. Malgré la récidive du SOR, 88 % des patients ont exprimé leur intention d'être revaccinés au cours de l'année suivante. Cette intention était beaucoup plus forte chez les patients qui avaient déjà été revaccinés comparativement à ceux qui ne l'avaient pas été (93 %-94 % c. 11 %-14 %) (tableau 4). Selon l'analyse multivariée, les facteurs qui avaient une influence significative sur l'intention d'être revacciné étaient le fait d'avoir déjà été revacciné (avec ou sans récidive de SOR) et, chez les sujets ayant souffert de SOR en 2000 seulement, la sévérité de l'épisode (plus l'épisode avait été sévère, plus l'intention d'être revacciné était faible).

Tableau 3. Récidive du syndrome oculo-respiratoire (SOR) et caractéristiques des symptômes

	Récidive du SOR
	En 2001 N= 14	En 2002 N= 28	Total N= 42
Catégorie de symptômes
Resp. + oculaires + œdème	0 %	7 %	5 %
Resp. + oculaires	21 %	11 %	14 %
Oculaires + œdème	0 %	4 %	2 %
Respiratoires seulement	71 %	61 %	64 %
Oculaires seulement	7 %	14 %	12 %
Œdème seulement	0 %	4 %	2 %
Sévérité de la récidive
Incommodant/Entravait les activités quotidiennes	79 %	86 %	83 %
Empêchait les activités quotidiennes	21 %	11 %	14 %
Comparaison avec le premier épisode de SOR
Plus faible	71 %	71 %	71 %
Semblable	21 %	14 %	17 %
Pire	7 %	11 %	10 %
A consulté un médecin	7 %	7 %	7 %
Intention d'être revacciné
Oui	86 %	89 %	88 %
Non	14 %	7 %	10 %
Inconnue	0 %	4 %	2 %

Tableau 4. Proportion de cas de syndrome oculo-respiratoire (SOR) ayant l'intention (+) de se faire revacciner l'année suivante

	SOR en 2000				SOR en 2001
	N	Intention + pour 2002		p	N	Intention + pour 2003		p
		n	%			n	%
Total	525	204	39%		394	204	52%
Sexe
Femmes	390	138	35%		288	146	51%*
Hommes	135	66	49%	0.06	106	58	55%	0.5
Âge
< 60 ans	387	140	36%		296	148	50%*
>= 60 ans	137	64	47%	0.03	98	56	57%	0.2
Ordre d'administration de la dose ayant déclenché le SOR
1redose	262	85	32%		238	126	53%*
>= 2edose	252	116	46%	0.001	128	61	48%	0.33
Sévérité perçue de l'épisode initial de SOR
Incommodant	112	75	67%		110	70	64%
Entravait les activités quotidiennes	161	68	42%	0.0001	131	76	58%*	0.4
Empêchait les activités quotidiennes	248	60	24%	0.0000	121	39	32%	0.0000
Revaccination
Non revaccinés	347	38	11%		206	29	14%
Revaccinés	177	166	94%	0.0000	188	175	93%	0.0000
Sans récidive	163	154	94%		160	150	94%
Avec récidive	14	12	86%		28	25	89%
* Cette proportion diffère de manière significative de celle de l'année précédente.

Analyse

La présente étude confirme encore l'innocuité de la revaccination chez les patients ayant des antécédents de SOR. Il y a eu récidive du syndrome dans 8 % des cas en 2001 et dans 15 % des cas en 2002. La majorité des épisodes ont été jugés légers, et très peu ont nécessité une consultation médicale. Aucun cas n'a donné lieu à une hospitalisation et aucun patient n'a présenté de réaction anaphylactique. Le caractère rétrospectif de cette étude et le biais de rappel inhérent aux études fondées sur les souvenirs des patients conduisent probablement à une sous-estimation de la fréquence de la récidive. Il est toutefois peu probable que des effets indésirables sévères n'aient pas été repérés par les patients, car ces derniers étaient déjà «disposés» à déceler les effets indésirables du vaccin antigrippal. Cette prédisposition était sans doute encore plus présente chez les sujets qui avaient eu un épisode initial sévère de SOR. Néanmoins, ces sujets n'ont pas signalé d'augmentation du risque ni de la sévérité de la récidive. Le taux de récidive que nous avons observé en 2001 (8 %) est semblable à celui de la Colombie-Britannique la même année (5 %), mais de beaucoup inférieur au taux de 2002 (15 %)⁽⁵⁾. Cet écart s'explique probablement par le plus long délai entre la revaccination et l'interview en 2001 (8 à 10 mois) qu'en 2002 (1 à 3 mois).

Aux yeux de bon nombre de gens, le SOR peut sembler sans gravité, mais il reste que seulement le tiers des patients ayant présenté un SOR en 2000 ont été revaccinés en 2001, et qu'environ la moitié des sujets ayant souffert d'un SOR en 2001 ont été revaccinés en 2002. Il semble donc que le SOR produit une forte impression sur les sujets atteints. Les recommandations prudentes relatives à la revaccination dans les cas de SOR, en particulier chez les sujets ayant présenté un épisode sévère en 2000, peuvent aussi avoir contribué au faible taux de revaccination de 2001. Malgré les nouvelles recommandations formulées en 2002, selon lesquelles tous les patients ayant souffert d'un SOR devaient être revaccinés sauf ceux ayant éprouvé des symptômes respiratoires sévères (respiration sifflante, difficulté à respirer), le taux de revaccination est demeuré faible. Le facteur qui a eu l'influence la plus marquée sur le taux de revaccination a été la sévérité de l'épisode initial de SOR. Cette réticence compréhensible pourrait en partie être surmontée par des recommandations vigoureuses de la part des cliniciens précisant que seule une minorité de patients subiront une récidive, que la majorité des récidives sont plus légères (70 %), et que près de 90 % des patients ayant une récidive ont l'intention d'être vaccinés l'année suivante.

L'impact négatif du SOR était plus marqué chez les personnes de < 60 ans. Cette situation s'explique sans doute par le fait que ce groupe se sent moins menacé par les effets de la grippe elle-même; dans ces circonstances, un SOR peut s'avérer suffisant pour faire pencher la balance du mauvais côté dans l'évaluation risques-avantages. De même, les patients qui reçoivent leur première dose du vaccin antigrippal peuvent être moins convaincus, a priori, de l'innocuité de ce dernier, éprouver davantage d'anxiété et, par conséquent, percevoir un risque plus élevé d'effets indésirables.

Pour conclure, il est sans danger de revacciner les patients ayant des antécédents de SOR. Il faut rassurer ces patients et les encourager à se faire vacciner de nouveau. Le risque de récidive du SOR après la revaccination est mince comparativement à la menace représentée par la grippe, qui revient en force tous les ans.

Références

1. Comité consultatif national de l'immunisation. Déclaration supplémentaire pour la saison grippale 2002-2003 : le point sur le syndrome oculo-respiratoire associé au vaccin antigrippal . RMTC 2002;28(DCC-6):1-8.

2. Comité consultatif national de l'immunisation. Déclaration supplémentaire sur la vaccination antigrippale : utilisation du vaccin antigrippal Fluviral^® au cours de la saison 2000-2001 . RMTC 2001;27(DCC-1):1-3.

3. Skowronski DM, De Serres G, Hébert J et coll. Skin testing to evaluate oculo-respiratory syndrome (ORS) associated with influenza vaccination during the 2000-2001 season . Vaccine 2002;20:2713-19.

4. Comité consultatif national de l'immunisation. Déclaration supplémentaire pour la saison 2001-2002 : vaccin antigrippal chez les personnes souffrant du syndrome oculo-respiratoire suite à une vaccination antigrippale antérieure . RMTC 2001;27(DCC-7):1-8.

5. Skowronski D, Strauss B, Kendall P et coll. Low risk of recurrence of oculorespiratory syndrome following influenza revaccination . Can Med Assoc J 2002;167(8):853-58.

6. De Serres G, Skowronski DM, Guay M et coll. Risk of recurrence of oculo-respiratory syndrome (ORS) associated with two different influenza vaccines for 2002-2003 . The Sixth Annual Conference on Vaccine Research, Arlington, VA, 5-7 mai 2003, Résumé S33.

7. De Serres G, Boulianne N, Duval B et coll. Oculo-respiratory syndrome following influenza vaccination: evidence for occurrence with more than one influenza vaccine . Vaccine 2003;21:2346-53.

Source : J-L Grenier, MD, MSc, Direction de la santé publique des Laurentides; E Toth, MSc, Institut national de santé publique du Québec; G De Serres, MD, PhD, Institut national de santé publique du Québec, Université Laval, Direction de la santé publique de Québec; S Ménard, MD, Direction de la santé publique de l'Estrie; R Roussel, MD, Direction de la santé publique du Bas-St-Laurent; M Tremblay, MD, MSc, Direction de la santé publique de Montréal; M Landry, MD, LLCM, Institut national de santé publique du Québec, Ministère de la santé et des services sociaux du Québec; Y Robert, MD, MSc, Institut national de santé publique du Québec, Ministère de la santé et des services sociaux du Québec; DM Skowronski, MD, MHSc, FRCPC, British Columbia Centre for Disease Control

[Table des matières]