Supplément

Recommandations canadiennes pour la prévention et le traitement du paludisme (malaria) chez les voyageurs internationaux

9 . Médicaments pour la prévention et le traitement du paludisme

Il faut rappeler aux voyageurs que les antipaludéens, comme tout autre médicament, peuvent causer des effets indésirables. Ils doivent donc être prescrits après une évaluation individuelle du risque (selon les modalités décrites dans la section 2) de manière à ce que seuls les voyageurs véritablement exposés au risque d'une infection palustre reçoivent la chimioprophylaxie. La chimioprophylaxie doit s'accompagner de la prise des mesures de protection individuelle nécessaires pour prévenir les piqûres de moustiques (voir la section 2). Dans la plupart des cas, la chimio-prophylaxie antipaludéenne n'entraîne pas d'effets indésirables, ou seulement des réactions mineures, qu'on peut atténuer à en respectant scrupuleusement la posologie prescrite, les précautions recommandées et les contre-indications.

Le présent chapitre décrit les médicaments (par ordre alphabétique) utilisés pour la prévention (chimioprophylaxie) et le traitement du paludisme. La liste présentée n'est pas exhaustive. Il faut se rappeler que les recommandations sur l'utilisation des produits sont sujettes à changement. Par conséquent, les professionnels de la santé devraient consulter les sources d'information à jour, notamment les monographies récentes, pour se tenir au fait des nouvelles données, particulièrement en ce qui concerne la compatibilité de divers médicaments, leurs effets indésirables, les contre-indications et les précautions qui s'imposent. Les sections 3 et 8 présentent les recommandations relatives à l'utilisation de ces médicaments pour la prophylaxie et le traitement du paludisme, respectivement. Le tableau 8 résume l'information pertinente, notamment la posologie des antipaludéens couramment utilisés au Canada.

La figure 4 illustre le cycle de vie du parasite qui est à l'origine du paludisme en indiquant les stades où agissent les antipaludéens recommandés à des fins prophylactiques.

ATOVAQUONE-PROGUANIL (ATQ-PG)

Nom commercial : Malarone®. Homologué au Canada pour la chimioprophylaxie du paludisme chez les adultes pesant plus de 40 kg et pour le traitement du paludisme non compliqué chez les adultes et les enfants.

Mode d'action : L'atovaquone-proguanil est une association fixe de 250 mg d'atovaquone et de 100 mg de proguanil, par comprimé. Ces deux substances ont un effet synergique, l'atovaquone inhibant les mitochondries du parasite et le proguanil, de même que son métabolique actif, le cycloguanil, inhibant la synthèse du folate du parasite par ses effets sur la dihydrofolate réductase. L'association atovaquone-proguanil est efficace tant qu'agent prophylactique causal (agissant au stade hépatique) et suppresseur (agissant au stade sanguin). Elle doit être prise tous les jours. Comme il s'agit d'une prophylaxie causale, on peut cesser de prendre l'association atovaquone-proguanil une semaine après le départ de la région impaludée.

Indications et efficacité : Pour la chimioprophylaxie du paludisme, l'association atovaquone-proguanil a une efficacité équivalente (c.-à-d. > 95 %) à celle de la doxycycline et de la méfloquine contre le paludisme à P. falciparum chloroquino-résistant (A I recommandation fondée sur des preuves médicales); elle est également efficace contre cette maladie le long des frontières de la Thaïlande, où des cas de résistance à la chloroquine et à la méfloquine ont été signalés.

Dans des essais cliniques portant sur le traitement du paludisme aigu non compliqué à P. falciparum, effectués dans le Sud-Est de l'Asie, en Amérique du Sud et en Afrique, l'efficacité de l'association atovaquone-proguanil (administrée une fois par jour pendant 3 jours) dépassait les 95 %. De plus, on a publié des rapports de cas documentés où cette association médicamenteuse s'est avérée efficace pour traiter des cas de paludisme multirésistant qui n'avaient pas répondu à d'autres traitements (AI -recommandation fondée sur des preuves médicales, voir l'annexe II). Par conséquent, l'association atovaquone-proguanil est un traitement efficace et bien toléré qui est considéré comme le traitement de première intention du paludisme à P. falciparum non compliqué, y compris du paludisme à P. falciparum multirésistant (A I - recommandation fondée sur des preuves médicales).

Figure 4. Cycle de vie du parasite du paludisme et principaux sièges d'activité des médicaments (d'après l'information figurant sur le site Internet DPDx des
Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis

Le cycle de vie du parasite à l'origine du paludisme se déroule dans deux hôtes. En piquant, l'anophèle femelle infecté par le paludisme inocule des sporozoïtes dans l'hôte humain(1). Les sporozoïtes infectent les cellules hépatiques (2) et, à maturité, deviennent des schizontes (3), qui éclatent et libèrent des mérozoïtes (4). (Fait à signaler, chez P. vivax et P. ovale, une forme quiescente du parasite [hypnozoïte] peut persister dans le foie et causer des rechutes en infestant le sang des semaines ou même des années plus tard.) Après cette première réplication dans le foie (schizogonie exo-érythrocytaire A), les parasites se multiplient de façon asexuée dans les rythrocytes (schizogonie érythrocytaire B). Les mérozoïtes infestent les hématies(5). Les trophozoïtes de forme annulaire deviennent des schizontes, qui éclatent et libèrent des mérozoïtes(6) Certains parasites prennent des formes sexuées différenciées pendant le stade érythrocytaire (gamétocytes)(7). Les parasites au stade érythrocytaire provoquent les manifestations cliniques de la maladie.

Il n'y a pas de données suffisantes pour que l'on puisse recommander l'association atovaquone-proguanil pour le traitement courant du paludisme attribuable à d'autres espèces que P. falciparum, bien que certaines données limitées indiquent qu'elle est efficace contre le paludisme à P. vivax (C - recommandation fondée sur des preuves médicales).

On considère désormais l'association atovaquone-proguanil comme l'agent de chimioprophylaxie de première intention pour les voyageurs qui se rendent dans des régions où sévit le paludisme à P. falciparum multirésistant (sous réserve des contre-indications et des précautions prévues) (A I - recommandation fondée sur des preuves médicales).

Effets indésirables, contre-indications et précautions : Comparativement à d'autres traitements anti-paludéens standard, l'association atovaquone-proguanil a un excellent profil d'innocuité et de tolérabilité pour la chimioprophylaxie. Pendant le traitement, les effets indésirables les plus fréquents sont d'ordre digestif : de 8 % à 15 % environ des adultes et des enfants ont des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales ou de la diarrhée; de 5 % à 10 % présentent une élévation asymptomatique et transitoire des taux de transaminases et d'amylase. Il est rare que des effets indésirables graves comme des convulsions ou des éruptions cutanées soient associés à la prise d'atovaquone-proguanil. L'atovaquone a été associée à de la fièvre et à des éruptions cutanées chez des patients porteurs du VIH, qui ont dû interrompre le traitement; elle a des effets tératogènes démontrés chez le lapin mais non chez le rat (médicament classé dans la catégorie C par la Food and Drug Administration). Le proguanil est bien toléré, bien que les cas d'aphtes ne soient pas rares; cependant, ils ne sont habituellement pas assez graves pour nécessiter l'interruption du traitement.

La grossesse, l'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) et l'hyper-sensibilité à l'un ou l'autre des médicaments qui composent l'association sont les seules contre-indications à l'administration d'atovaquone-proguanil.

AZITHROMYCINE

Nom commercial : Zithromax^MC

Mode d'action : L'azithromycine est un antibiotique de la famille des macrolides qui inhibe la synthèse des protéines du parasite.

Indications et efficacité : L'azithromycine ne s'est pas révélée très efficace pour prévenir le paludisme (AII - recommandation fondée sur des preuves médicales). Les études réalisées jusqu'à maintenant étaient de petite envergure et laissent croire que l'azithromycine est moins efficace que l'association atovaquone-proguanil, la doxycycline, la méfloquine ou la primaquine. L'azithromycine, qui doit être prise chaque jour, ne doit être envisagée pour la chimioprophylaxie que chez certaines clientèles très précises.

À l'heure actuelle, les données sont insuffisantes pour que l'on puisse recommander l'azithromycine comme antipaludéen de remplacement, sauf dans les cas où d'autres médicaments plus efficaces et plus sûrs sont contre-indiqués ou impossibles à obtenir (CI -recommandation fondée sur des preuves médicales).

Effets indésirables, contre-indications et précautions : L'azithromycine est considérée comme sans danger chez les femmes enceintes et chez les enfants; elle existe sous forme de suspension. Cependant, étant donné les effets graves du paludisme pendant la grossesse, on ne recommande habituellement pas cet antipaludéen sous-optimal.

CHLOROQUINE

Nom commercial : Aralen®

Mode d'action : La chloroquine est une 4-aminoquinoline synthétique qui agit contre le parasite au stade intra-érythrocitaire. Elle entrave la digestion de l'hémoglobine dans les globules rouges et entraîne la formation d'un métabolite toxique dans la vacuole alimentaire du parasite.

Indications et efficacité : Prise une fois par semaine, la chloroquine est efficace pour prévenir et traiter le paludisme chez les voyageurs qui se rendent dans les régions où le paludisme est sensible à la chloroquine (A I - recommandation fondée sur des preuves médicales). Elle reste le médicament de choix pour la chimioprophylaxie antipaludique chez les voyageurs qui se rendent dans des régions où le paludisme est chloroquino-sensible. C'est également le médicament de choix pour le traitement du paludisme à P. falciparum chloroquino-sensible, du paludisme à P. vivax chloroquino-sensible et des infections causées par P. ovale et P. malariae. La chloroquine convient aux gens de tout âge et aux femmes enceintes. Elle est excrétée en quantité insuffisante dans le lait maternel pour protéger le nourrisson. C'est pourquoi il faut donner de la chloroquine aux bébés allaités au sein (en ajustant la dose en fonction du poids de l'enfant; voir le tableau 8). Comme les surdoses sont souvent fatales, il faut respecter rigoureusement la posologie recommandée pour les enfants et garder les médicaments hors de portée des enfants.

En Afrique subsaharienne, l'administration hebdomadaire de chloroquine, alliée à la prise quotidienne de proguanil est environ 60 % plus efficace que la prise hebdomadaire de chloroquine à elle seule, mais beaucoup moins efficace que l'association atovaquone-proguanil, la doxycycline ou la méfloquine (A I - recommandation fondée sur des preuves médicales). Ce traitement n'est pas systémati- quement recommandé pour les voyageurs canadiens.

Effets indésirables, contre-indications et précautions : La chloroquine est généralement bien tolérée, malgré son goût amer. En prenant ce médicament avec des aliments, on peut réduire la fréquence d'autres effets indésirables comme les nausées et les céphalées. Les personnes de race noire peuvent éprouver un prurit généralisé, qui ne dénote pas cependant une allergie au médicament. Au début du traitement, on peut avoir la vue brouillée, mais cet effet est passager et ne justifie pas l'interruption du traitement. Des effets toxiques pour la rétine peuvent survenir après la prise quotidienne de chloroquine (> 100 g de dose totale) pendant une longue période, lorsque ce médicament est utilisé pour traiter d'autres maladies; ils sont extrêmement rares lorsque la chloroquine est prise une fois par semaine à titre chimioprophylactique. La chloroquine peut aggraver le psoriasis et, dans certains cas isolés, elle a été associée à des convulsions et à des épisodes de psychose. Par conséquent, il ne faut pas donner de chloroquine aux personnes qui ont des antécédents d'épilepsie ou de psoriasis généralisé (C III - recommandation fondée sur des preuves médicales). L'utilisation concomitante de chloroquine entrave la réponse anticorps au vaccin antirabique sur cellules diploïdes humaines inoculé par voie intradermique.

CLINDAMYCINE

Nom commercial : Dalacin C®

Mode d'action : La clindamycine est un antibiotique qui inhibe la synthèse des protéines du parasite.

Indications et efficacité : La clindamycine n'est indiquée pour le traitement du paludisme que dans certaines circonstances restreintes. Bien qu'elle soit moins efficace que la doxycycline ou que l'association atovaquone-proguanil, la clindamycine est utilisée en association avec la quinine chez les patients incapables de tolérer les agents de première intention ou pour qui ces médicaments sont contre-indiqués (p. ex., les femmes enceintes et les jeunes enfants).

Effets indésirables, contre-indications et précautions : La diarrhée et les éruptions cutanées sont les effets indésirables les plus fréquents de la clindamycine. On a signalé des cas de maladies associées à Clostridium difficile, y compris de colite pseudo-membraneuse.

DOXYCYCLINE

Nom commercial : Vibra-TabsMC

Mode d'action : La doxycycline est un antibiotique qui inhibe la synthèse des protéines du parasite.

Indications et efficacité : La doxycycline est efficace pour la prévention et le traitement du paludisme à P. falciparum chloroquino-résistant. Elle a une efficacité équivalente à celle de l'association atovaquone-proguanil et de la méfloquine pour la prévention du paludisme à P. falciparum chloroquino-résistant (A I - recommandation fondée sur des preuves médicales). La doxycycline est un agent chimioprophylactique efficace contre le paludisme à P. falciparum, qu'il soit sensible ou résistant à la méfloquine (A I - recommandation fondée sur des preuves médicales). Cependant, pour être efficace, il doit être pris CHAQUE JOUR. La principale raison de l'échec du traitement à la doxycycline est le non-respect de cette règle.

Effets indésirables, contre-indications et précautions : La doxcycycline peut causer des troubles digestifs et, dans de rares cas, des ulcères de l'œsophage. Ces effets sont moins susceptibles de survenir si on prend le médicament avec des aliments et avec une grande quantité de liquide. Il ne faut pas le prendre en même temps que du Pepto-Bismol® ou des antiacides. La doxycycline entraînant une photosensibilité, elle peut rendre la peau plus vulnérable aux coups de soleil; l'application d'un écran solaire qui bloque les rayons ultraviolets peut atténuer ce problème. La doxycycline peut aussi accroître le risque de candidose vaginale. Bien que les tétracyclines et d'autres antibiotiques aient été incriminés pour des cas d'échec de la contraception, une étude cas-témoins récente n'a pas mise en évidence de telle association. L'utilisation concomitante de doxycycline et de barbituriques, de carbamazapine, ou de phénytoïne peut réduire de 50 % la concentration sérique de doxycycline, par suite de l'induction de l'activité enzymatique microsomale et de la réduction conséquente de la demi-vie de la doxycycline. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie de la doxycycline, en prescrivant soit deux doses de 100 mg par jour, soit une dose unique de 200 mg par jour.

La doxycycline est contre-indiquée chez la femme enceinte, chez la femme qui allaite et chez les enfants de moins de 8 ans. Bien que l'innocuité de la doxycycline à long terme (> 3 mois) n'ait pas été établie, des dérivés de la tétracycline sont utilisés depuis des années, à plus faibles doses, pour traiter des affections cutanées.

MÉFLOQUINE

Nom commercial : Lariam®

Mode d'action : La méfloquine est un quinoline-méthanol. C'est un médicament lipophyle qui agit sur les stades intra-érythrocytaires asexués du parasite, entraînant la dégradation de l'hémozoïne dans la vacuole alimentaire.

Indications et efficacité : La méfloquine est un agent efficace de chimioprophylaxie et de traitement du paludisme à P. falciparum pharmacorésistant. Au Canada, elle n'est systématiquement recommandée QUE pour la chimioprophylaxie en raison du taux élevé d'effets indésirables qu'elle entraîne à des doses thérapeutiques. La méfloquine est un des médicaments de choix, avec l'association atovaquone-proguanil et la doxycycline, pour la prévention du paludisme chez les voyageurs qui se rendent dans des régions de paludisme chloroquino-résistant (A I -recommandation fondée sur des preuves médicales).

Rien n'indique que les métabolites toxiques de la méfloquine s'accumulent. L'administration de méfloquine pendant de longues périodes (> 1 an) aux membres du Corps des volontaires de la paix en Afrique n'a pas été associée à d'autres effets indésirables. On recommande donc DE NE PAS limiter arbitrairement la durée d'utilisation de la méfloquine chez les sujets qui tolèrent bien ce médicament et qui risquent de contracter le paludisme (B II - recommandation fondée sur des preuves médicales).

Pour les voyageurs susceptibles d'être exposés immédiatement à un risque élevé de paludisme à P. falciparum pharmacorésistant, on peut envisager l'administration d'une dose d'attaque de méfloquine. D'après plusieurs essais cliniques, la prise d'une dose de méfloquine chaque jour pendant 3 jours avant le départ, suivie par la prise d'une dose hebdomadaire, est un moyen bien toléré et efficace d'obtenir rapidement des concentrations sanguines thérapeutiques (l'état d'équilibre est atteint en 4 jours, comparativement à de 7 à 9 semaines si on administre le traitement standard, c.-à-d. une dose hebdomadaire de méfloquine) (A I - recommandation fondée sur des preuves médicales). Dans le cadre d'études cas-témoins, seulement de 1 % à 2 % des sujets ayant reçu une dose d'attaque ont cessé de prendre la méfloquine, et la plupart l'ont fait au cours de la première semaine. L'administration d'une dose d'attaque permet par ailleurs de voir si le médicament est bien toléré avant le départ du sujet, et par le fait même de prescrire un autre médicament au besoin. Si le temps le permet, on peut également amorcer le traitement par la méfloquine jusqu'à 3 semaines avant le départ afin de voir s'il est bien toléré et d'obtenir des concentrations sanguines plus élevées avant l'arrivée du voyageur dans la zone impaludée.

Effets indésirables : La méfloquine est généralement bien tolérée lorsqu'elle est administrée à titre prophylactique. De 20 % à 30 % environ des voyageurs éprouvent des effets indésirables causés soit par la méfloquine, soit par la chloroquine; dans la plupart des cas, ces effets sont bénins et disparaissent d'eux-mêmes. Les effets mineurs les plus fréquents chez les sujets prenant de la méfloquine sont des nausées, des rêves anormaux, des étourdissements, des sautes d'humeur, de l'insomnie, des céphalées et de la diarrhée. Dans environ de 1 % à 4 % des cas, la chimioprophylaxie doit être interrompue en raison des effets indésirables; ce taux ne diffère pas sensiblement de celui qui est associé à d'autres schémas chimioprophylactiques. Plus de 13 millions de voyageurs ont pris de la méfloquine à titre prophylactique, et les réactions graves (convulsions, épisodes de psychose) à ce médicament sont rares (variant de 1 cas pour 10 000 à 1 cas pour 13 000). La grande majorité des sujets (de 95 % à 99 %) n'ont éprouvé aucun effet indésirable, ou n'ont eu que des effets bénins et passagers. À l'occasion, certains voyageurs (particulièrement, les femmes) ont une réaction neuropsychologique peu grave mais incommodante (p. ex., anxiété, sautes d'humeur) à la méfloquine (1 cas pour 250 à 500 utilisateurs), si bien qu'il faut changer de médicament. Ces réactions sont presque toujours réversibles. Dans certains cas, les effets neuropsychologiques ont persisté longtemps après la cessation du traitement par la méfloquine. On a signalé des cas isolés de suicide ou d'idées suicidaires, mais le rapport avec le médicament n'a pas été confirmé.

Au moment de prescrire de la méfloquine à titre prophylactique, il faut informer le patient que, s'il éprouve des symptômes comme de l'anxiété aiguë, de la dépression, de l'agitation ou de la confusion, ce pourraient être les signes prodromiques d'effets indésirables plus graves. Le patient doit les signaler immédiatement et cesser de prendre de la méfloquine; le médecin doit prescrire un autre médicament.

Le CCMTMV ne recommande pas systématiquement la méfloquine pour le traitement du paludisme, parce qu'il est moins bien toléré à des doses thérapeutiques (25 mg (base)/kg). Les réactions neuropsychiatriques graves à ce médicament seraient de 10 à 60 fois plus fréquentes chez les personnes qui reçoivent des doses thérapeutiques de méfloquine, survenant dans 1 cas sur 215 à 1 cas sur 1 700.

Contre-indications : Hypersensibilité connue ou antécédents de réaction grave à la méfloquine; antécédents de troubles mentaux graves (p. ex., psychose, dépression sévère, trouble de l'anxiété généralisée, schizophrénie ou autres troubles mentales majeurs) ou de troubles convulsifs.

Précautions : La méfloquine doit être administrée avec précaution chez les enfants pesant moins de 5 kg, de même que chez les personnes qui exercent des professions nécessitant une coordination fine ou des activités dans lesquelles le vertige comporte des risques mortels, par exemple piloter un avion. Il faut également être prudent au moment de prescrire l'utilisation concomitante de chloroquine et de médicaments semblables à la quinine (il ne faut pas utiliser en même temps l'halofantrine et la méfloquine, voir la section 9). La prudence s'impose également lorsqu'on administre ce médicament à des sujets ayant des anomalies de la conduction cardiaque ou une arythmie, et aux femmes enceintes pendant le premier trimestre de la grossesse.

Des réserves ont été exprimées à propos de l'administration concomitante de méfloquine et d'agents dont on sait qu'ils altèrent la conduction cardiaque, notamment les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques, les phénothiazines, les antihistaminiques non sédatifs et les antidépresseurs tricycliques. Cependant, ces inquiétudes demeurent théoriques et l'utilisation concomitante de ces agents n'est pas contre-indiquée. D'après un examen récent des données disponibles, on peut prescrire de la méfloquine aux personnes qui prennent déjà des bêta-bloquants, pourvu qu'elles ne présentent pas d'arythmie cardiaque.

La quantité de méfloquine excrétée dans le lait maternel ne suffit pas à protéger le nourrisson. Même si le feuillet qui accompagne le médicament recommande de ne pas administrer de méfloquine aux enfants qui pèsent moins de 5 kg, il faut envisager d'en donner aux enfants fortement exposés au risque de contracter le paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur lesquelles se fonder pour recommander la dose appropriée pour des enfants pesant moins de 15 kg. L'OMS a proposé pour la chimiosuppression une dose hebdomadaire de 5 mg (base)/kg pour les enfants pesant plus de 5 kg.

PRIMAQUINE

Nom commercial : Primaquine (phosphate de primaquine)

Mode d'action : La primaquine est une 8-aminoquinoline antipaludéenne qui agit contre la plasmodie à plusieurs stades de son cycle de vie. Bien qu'elle soit utilisée depuis plus de 50 ans, son mode d'action n'est pas parfaitement élucidé. Cependant, elle agit contre le parasite au stade hépatique (effet causal), prévenant ainsi l'établissement d'une infection; elle agit également contre les hypnozoïtes dans le foie, ce qui prévient des rechutes dans le cas des infections établies causées par P. vivax et P. ovale. Elle agit contre tous les stades sanguins et contre les gamètes, ce qui prévient la transmission.

Indications et efficacité : De plus en plus de données permettent de croire que la primaquine est un agent chimiosuppresseur efficace contre le paludisme à P. falciparum (A I - recommandation fondée sur des preuves médicales). Des études récentes ont mis en évidence l'efficacité de cet antipaludéen chez des sujets semi-immuns et non immuns, bien qu'il existe peu de données sur les voyageurs et sur différentes régions géographiques. Administré à raison de 0,5 mg/kg (base) par jour (dose de 30 mg (base) par jour pour les adultes) pendant 11 à 50 semaines, la primaquine assure une protection efficace dans 85 % à 95 % des cas contre les infections à P. falciparum et à P. vivax. Elle est mieux tolérée que d'autres agents chimioprophylactiques courants chez les sujets qui n'ont pas de déficit en G-6-PD. Comme elle exerce un effet causal, on peut cesser de prendre la primaquine une semaine après avoir quitté la région impaludée. Dans tous les cas, il faut vérifier si le voyageur a un déficit en G-6-PD avant de prescrire de la primaquine, ce qui complique considérablement l'utilisation de cet antipaludéen.

Les parasites P. vivax et P. ovale peuvent persister dans le foie et causer des rechutes 5 ans après la cessation de la chimioprophylaxie courante. Comme on trouve dans la plupart des régions impaludées du monde (à l'exception d'Haïti et de la République dominicaine) au moins une espèce de plasmodie qui provoque des rechutes du paludisme, les voyageurs qui se rendent dans ces régions courent un certain risque de contracter le paludisme à P. vivax ou à P. ovale, bien qu'il soit difficile d'évaluer le risque réel dans chaque cas. La primaquine réduit le risque de rechute en agissant contre les stades hépatiques de P. vivax et P. ovale. On prescrit la primaquine en prophylaxie finale une fois que le voyageur a quitté la zone impaludée, généralement pendant ou après les 2 dernières semaines de la chimioprophylaxie. Un traitement prophylactique final par la primaquine n'est généralement indiqué que pour les personnes ayant séjourné longtemps dans des régions de forte endémicité.

Aucun des autres traitements de chimioprophylaxie actuellement recommandés ne peut prévenir les rechutes attribuables à P. vivax et à P. ovale. Pour réduire le risque de rechute après le traitement d'une infection symptomatique causée par P. vivax ou P. ovale, la primaquine est indiquée pour assurer une
«  guérison radicale ». Dans ce cas, il faut commencer à administrer la primaquine une fois que le traitement par la chloroquine est terminé et que les accès fébriles aigus sont passés (environ 1 à 2 semaines).

Il y a des cas bien documentés d'isolats de P. vivax présentant une sensibilité diminuée à la primaquine dans le Sud-Est de l'Asie et en particulier, en Papouasie-Nouvelle-Guinée et en Irian Jaya. Récemment, des cas d'échec du traitement radical à la primaquine ont été signalés en Thaïlande et en Somalie. À la suite d'une augmentation du nombre de cas de résistance à la primaquine signalés, la dose standard de 0,25 mg/kg a été augmentée à 30 mg (0,5 mg/kg par jour) de primaquine (base) une fois par jour pendant 14 jours (B I - recommandation fondée sur des preuves médicales).

Bien qu'elle ne soit pas un agent chimioprophylactique de première intention, la primaquine peut être considérée comme un médicament de remplacement pour la chimioprophylaxie du paludisme (sous réserve des contre-indications et des précautions signalées) pour les sujets qui ne présentent pas de déficit en G-6-PD, quand d'autres traitements sont soit inappropriés, soit contre-indiqués (AI - recommandation fondée sur des preuves médicales).

Effets indésirables, contre-indications et précautions : La primaquine est généralement bien tolérée, mais elle peut causer des nausées et des douleurs abdominales, qu'on peut atténuer en prenant le médicament avec des aliments. Fait plus important, la primaquine peut provoquer une anémie hémolytique induite par les oxydants et accompagnée de méthémoglobinémie, particulièrement chez les sujets qui présentent un déficit en G-6-PD, plus fréquent chez les sujets d'ascendance méditerranéenne, africaine et asiatique. Par ailleurs, les sujets qui prennent plus de 15 mg (base)/jour courent un plus grand risque d'hémolyse. Par conséquent, le dosage de la G-6-PD s'impose chez TOUS les sujets avant la mise en route d'un traitement par la primaquine.

La primaquine est contre-indiquée chez les patients qui présentent un déficit grave en G-6-PD. Dans des cas de déficit léger, la primaquine a été administrée sans danger et à plus faible dose dans le cadre d'un traitement radical visant à prévenir les rechutes du paludisme à P. vivax et à P. ovale (0,8 mg [base]/kg par semaine; dose pour adultes de 45 mg [base] une fois par semaine pendant 8 semaines). Cependant, cette dose réduite est insuffisante pour la chimioprophylaxie. On a observé des taux moyens de méthémoglobine (5,8 %) inférieurs au seuil de toxicité (> 10 %) chez des enfants et des hommes n'ayant pas de déficit en G-6-PD, qui avaient pris des doses prophylactiques de primaquine (0,5 mg [base]/kg par jour). Il faut demander aux patients de cesser de prendre le médicament en présence d'un ictère ou d'une urine anormalement foncée ou brune.

La primaquine est contre-indiquée chez la femme enceinte. Si des infections à P. vivax ou P. ovale surviennent pendant la grossesse, il faut prescrire des doses standard de chloroquine (voir le tableau 8). Pour prévenir les rechutes, on prescrira une chimioprophylaxie par la chloroquine jusqu'à l'accouchement, après quoi les femmes ayant un taux normal de G-6-PD pourront prendre de la primaquine sans danger.

QUININE ET QUINIDINE

Mode d'action: Ces antipaludéens qui contiennent de la quinoline sont des dérivés alcaloïdes de la cinchone qui agissent sur le parasite du paludisme au stade asexué intra-érythrocytaire.

Indications et efficacité : La quinine et la quinidine ne sont indiquées que pour le traitement du paludisme. Il ne faut pas prescrire la quinine (ni la quinidine) en monothérapie; il importe de prescrire de façon concomitante un deuxième médicament comme la doxycycline (voir la section 8).

L'administration de la quinine par voie orale (et d'un deuxième agent) est indiquée pour le traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué et en tant que traitement dégressif (avec un deuxième agent) après l'administration parentérale de médicaments pour traiter le paludisme compliqué. On administre souvent de la quinidine par voie orale dans ce but aux enfants, parce qu'elle est plus facile à utiliser en suspension.

La quinine est le médicament de choix pour le traitement parentéral du paludisme grave ou compliqué (voir les critères de l'OMS au tableau 4), étant donné les effets cardiotoxiques importants associés à l'administration parentérale de la quinidine et la nécessité d'une surveillance cardiaque.

Effets indésirables, contre-indications et précautions : La quinine et la quinidine ont souvent des effets indésirables mineurs, entre autres les suivants : cinchonisme (acouphènes, nausées, céphalées, vue brouillée), hypoglycémie, nausées et vomissements. Des cas d'hypersensibilité et de surdité nerveuse ont été signalés à l'occasion. L'administration de la quinidine par voie parentérale peut allonger l'intervalle QTc et nécessite par conséquent une surveillance électrocardiographique.

AUTRES MÉDICAMENTS QUI NE SONT PAS VENDUS OU COURAMMENT RECOMMANDÉS AU CANADA (PAR ORDRE ALPHABÉTIQUE)

Il importe que les voyageurs et les professionnels de la santé sachent que, dans les pays où le paludisme est endémique, la prise en charge de cette maladie peut différer sensiblement de son traitement au Canada. Dans les pays impaludés, il peut exister un nombre limité de médicaments efficaces pour le traitement du paludisme; certains des médicaments utilisés peuvent même être inefficaces chez les voyageurs non immuns ou être associés à une issue défavorable inacceptable. De surcroît, la piètre qualité des soins de santé dans certains de ces pays pourraient exposer les voyageurs au risque de contracter d'autres maladies infectieuses.

AMODIAQUINE : Cette 4-aminoquinoline a été le premier médicament de remplacement pour la chloroquine. Malheureusement, une résistance à ce médicament s'est développée tout comme dans le cas de la chloroquine.

ARTÉMISININE ET DÉRIVÉS : Il s'agit d'anti-paludéens naturels contenant de l'endopéroxide qui sont fabriqués à partir d'armoise annuelle (Artemisia annua). Ces substances sont utilisées dans beaucoup de régions du monde pour traiter le paludisme. Les dérivés de l'artémésinine (qinghaosu), dont l'artésunate, l'artéméther, l'arteether et la dihydroartésinine, sont vendus sous forme de préparations pour administration orale, parentérale et rectale (suppositoires). Dans l'organisme, ils se transforment en un métabolite biologiquement actif, la dihydroartémésinine, et ont un effet destructeur sur les jeunes parasites, de forme annulaire, ce qui diminue le nombre de formes parasitaires tardives qui peuvent obstruer le système microvasculaire de l'hôte.

Les préparations à base d'artémisinine n'ont été étudiées et utilisées qu'à des fins de traitement. Elles ne sont pas recommandées pour la prophylaxie, parce que leur demi-vie est brève. Pour le traitement du paludisme grave et compliqué, tous ces composés sont au moins aussi efficaces que la quinine. Le qinghaosu et ses dérivés accélèrent l'élimination des parasites (de 32 % en moyenne) et de la fièvre (de 17 % en moyenne) plus que tout autre antipaludéen. Il n'a pas encore été démontré, toutefois, que l'action antiparasitaire accélérée des composées du qinghaosu réduit plus que la quinine la mortalité associée au paludisme.

Les dérivés de l'artémisinine agissent rapidement contre les souches pharmacorésistantes de P. falciparum, mais ils sont associés à des taux de recrudescence élevés (de 10 % à 50 % environ) lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie pendant moins de 5 jours. Dans des études récentes, on a examiné de plus longues durées de traitement (7 jours) ainsi que l'utilisation concomitante des dérivées du qinghaosu et de la méfloquine pour prévenir les recrudescences. Une synergie a été observée in vitro entre les dérivés de l'artémisinine, la méfloquine et la tétracycline. En Thaïlande, l'administration d'artésunate par voie orale (pendant 3 à 5 jours) associée à la prise de méfloquine (de 15 à 25 mg/kg) s'est avérée plus efficace que la méfloquine ou que l'artésunate en monothérapie. Les associations médicamenteuses ont produit des taux de guérison supérieurs à 90 % des infections à P. falciparum primaires et recrudescentes.

Les dérivés de l'artémisinine ont été utilisés par plus d'un million de patients et sont bien tolérés. À ce jour, on a recensé deux cas humains de bloc cardiaque complet associés à ce médicament, mais la plupart des essais cliniques et des études faites auprès de volontaires n'ont révélé aucun signe de cardiotoxicité ou d'autres effets toxiques. Des lésions neurologiques intéressant le tronc cérébral ont été observées chez des rats, des chiens et des primates auxquels on avait administré des doses répétées de dérivés de l'artémisinine. On n'a signalé jusqu'à présent aucune atteinte neurologique clinique chez des sujets humains, mais la toxicité cumulative chez l'être humain n'a pas encore été étudiée. L'innocuité des dérivés du qinghaosu durant la grossesse n'a pas non plus été établie.

L'artémisinine et ses dérivés sont maintenant vendus et de plus en plus utilisés en Asie du Sud-Est et en Afrique, mais aucun d'eux n'est homologué au Canada. Le coartéméther (Riamet en Europe, Coartem en Afrique) est un médicament associant de l'artéméther avec de la luméfantrine; il est homologué dans certains pays européens et son usage est de plus en plus répandu en Afrique pour le traitement du paludisme. Les associations artésunate-méfloquine semblent être les schémas thérapeutiques les plus efficaces contre le paludisme à P. falciparum multirésistant en Asie du Sud-Est. On craint cependant que la qualité des dérivés de l'artémisinine vendus dans les pays en développement ne laisse à désirer, car le médicament n'est pas toujours fabriqué selon les bonnes pratiques de fabrication en vigueur en Amérique du Nord.

Bien qu'on dispose de données satisfaisantes attestant l'innocuité des composés de l'artémisinine, il reste certaines questions à résoudre au sujet de leur neurotoxicité cumulative.

Recommandations

1. Les composés de l'artémisinine sont des médicaments de remplacement efficaces contre le paludisme multirésistant (compliqué et non compliqué) (AI - recommandation fondée sur des preuves médicales). Toutefois, on ne dispose pas encore de données toxicologiques et de preuves suffisantes de la supériorité clinique de ces traitements par rapport au traitement standard pour recommander l'utilisation de ces agents en première intention, particulièrement dans le cas des infections à P. falciparum contractées en Afrique
2. Il ne faut pas utiliser les composés d'artémisinine en chimioprophylaxie (C III - recommandation fondée sur des preuves médicales).
3. On peut envisager d'utiliser des composés d'artémisinine pour le traitement de cas de paludisme grave à P. falciparum confirmés en laboratoire, dans les régions où l'on sait que ces souches sont multirésistantes OU pour le traitement du paludisme à P. falciparum qui ne répond pas aux traitements médicamenteux standard. Dans ces cas, ces composés doivent être utilisés en association avec la méfloquine ou avec la tétracycline-doxycycline (A I - recommanda-tion fondée sur des preuves médicales).

HALOFANTRINE : Dérivé du méthanol de phénanthrène apparenté à la méfloquine et à la quinine. L'halofantrine n'est offerte qu'en préparation orale et sa biodisponibilité est variable, ce qui en limite l'utilité. Ce médicament n'est pas homologué au Canada et il a été retiré récemment du marché mondial en raison de craintes quant à sa cardiotoxicité. L'halofantrine est encore très facile à obtenir sous les tropiques, et les voyageurs doivent être mis au courant des dangers qu'elle comporte. L'OMS a fait état de plusieurs décès provoqués par des troubles cardiaques associés à l'halofantrine et ne recommande plus ce médicament.

Recommandations

1. Il ne faut pas utiliser de l'halofantrine à des fins d'auto-traitement (D II - recommandation fondée sur des preuves médicales).
2. L'halofantrine n'est pas indiquée pour le traitement du paludisme multirésistant (résistance simultanée à la méfloquine et à la chloroquine) ni pour le traitement des rechutes (D II - recommandation fondée sur des preuves médicales).
3. Les voyageurs qui demandent des renseignements sur l'halofantrine ou qui risquent de s'en faire offrir (p. ex., en Afrique occidentale) devraient être informés de sa cardiotoxicité potentielle (C III - recommandation fondée sur des preuves médicales).

PROGUANIL : Ce médicament ne doit pas être utilisé en monothérapie à des fins prophylactiques. Bien qu'il provoque parfois des aphtes (ulcères buccaux), ses effets indésirables sont rarement assez graves pour justifier la cessation du traitement. Le proguanil est considéré comme sans danger durant la grossesse et l'allaitement, mais il n'est pas excrété en quantité suffisante dans le lait maternel pour protéger le nourrisson.

PYRIMÉTHAMINE-SULFADOXINE : (Fansidar®) Association fixe inhibant le métabolisme de l'acide folique dont le parasite a besoin. Par le passé, on utilisait ce médicament pour le traitement, y compris l'auto-traitement, du paludisme à P. falciparum, mais l'apparition d'une résistance de plus en plus répandue en a limité l'utilité pour le traitement de cette maladie et il n'est plus recommandé. Des souches résistantes ont été signalées en Amazonie, dans le Sud-Est de l'Asie et, presque partout en Afrique.

L'association pyriméthamine-sulfadoxine n'est pas recommandée par le CCMTMV, les Centers for Disease Prevention and Control, ni l'OMS pour la chimioprophylaxie du paludisme en raison d'une complication potentiellement mortelle, le syndrome de Stevens-Johnson, et du risque d'érythrodermie bulleuse avec épidermolyse.

PYRONARIDINE : La pyronaridine est une benzonaphthyridine, synthétisée en Chine en 1970, qui est utilisée depuis plus de 20 ans pour traiter les infections à P. vivax et à P. falciparum. Ce médicament s'est révélé efficace contre le paludisme à P. falciparum chez les enfants du Cameroun. Il a cependant plus d'effets secondaires de type digestif que la chloroquine. On ne dispose pas de suffisamment de données à l'heure actuelle pour recommander l'usage de la pyronaridine dans le traitement du paludisme chez les voyageurs non immuns.

TAFÉNOQUINE : La tafénoquine est une 8-aminoquinoline à longue durée d'action dont la demivie se mesure en semaines plutôt qu'en heures. Les premières recherches ont confirmé l'efficacité de la tafénoquine, administrée une fois par semaine, pour la prophylaxie courante ainsi que pour la prophylaxie causale. Des études sont actuellement en cours auprès de sujets semi-immuns et non immuns. Dans l'avenir, la tafénoquine pourrait bien devenir une option envisageable, en prophylaxie, chez les sujets qui ne présentent pas de déficit en G-6-PD.

Tableau 8 . Médicaments utilisés pour la prévention et le traitement du paludisme

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