Rapport et recommandations du Réseau pan-canadien de santé publique sur l'utilisation d'antiviraux à des fins de prévention pendant une pandémie d'influenza

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Annexe 3.1 – Considérations scientifiques sur l’utilisation d’antiviraux à des fins prophylactiques durant une pandémie de grippe

Auteur :
Patricia Huston
Chef, Section des maladies infectieuses émergentes
Division de l’immunisation et des infections respiratoires
Agence de santé publique du Canada

Date : 28 mai 2007

Destinataire : Groupe de travail sur l’utilisation des antiviraux à des fins prophylactiques

Contexte

En juin 2006, le CRSP a recommandé que les délibérations du GTUAP comportent des examens systématiques et indépendants de la littérature visant à évaluer les données probantes sur la prophylaxie antivirale applicable à la grippe. Le GTUAP a chargé l’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) d’examiner, par l’intermédiaire de son Service d’information sur les technologies de la santé, l’utilité et l’innocuité de Tamiflu (oseltamivir), de Relenza (zanamivir) et de l’amantadine. Le rapport de l’ACMTS sur l’amantadine a conclu que l’amantadine à des fins prophylactiques était d’une utilité « douteuse » en raison de son profil d’effets secondaires et du risque d’apparition de souches résistantes. Se fondant sur cette conclusion, le GTUAP a axé son rapport sur les inhibiteurs de la neuraminidase. Pour compléter le travail de l’ACMTS, le GTUAP a poursuivi la recherche sur les événements indésirables, l’observance et le risque de résistance surtout par rapport à Tamiflu, qui représente 90 % de la réserve antivirale nationale (FPT) actuelle.

1. Indications actuelles

Il y a deux types de prophylaxie. Dans le cas de la prophylaxie post-exposition, la médication est prise quotidiennement pendant 10 jours après contact étroit avec une personne infectée. Pour la prophylaxie pré-exposition, la médication est prise chaque jour pendant un certain nombre de semaines avant l’exposition prévue.

Le Tamiflu a été approuvé pour la prophylaxie post-exposition chez les adultes et les enfants de plus d’un an si le traitement commence dans les deux jours suivant l’exposition. Le Relenza a été approuvé dernièrement aux mêmes fins chez les adultes et les enfants de plus de sept ans, à condition que le traitement commence au plus tard 1,5 jour après l’exposition.

Le Tamiflu n’est pas indiqué pour la prophylaxie pré-exposition. Le Relenza a été approuvé dernièrement dans les cas de « poussées communautaires » pour une durée de quatre semaines. Compte tenu du fait qu’on estime qu’une pandémie survient par vagues de 6 à 8 semaines, l’utilisation pendant au moins de 6 à 8 semaines du Tamiflu et du Relenza comme forme de prophylaxie pré-exposition est considérée comme étant « non conforme à l’étiquette ».

2. Usage actuel

Les médecins de première ligne ont très peu recours aux antiviraux dans la collectivité. À l’heure actuelle, Tamiflu sert surtout à lutter contre les éclosions dans les établissements de soins de longue durée (SLD); il est alors prescrit à la fois pour le traitement et pour la prophylaxie post‑exposition. Cette application repose sur une recommandation du Comité consultatif national de l’immunisation (CCNI).

3. Évaluation des données existantes

Il n’existe pas de données sur l’utilisation des inhibiteurs de la neuraminidase durant une pandémie de grippe, car cette classe de médicaments n’existait pas au moment de la dernière pandémie. Bien que ces médicaments soient utilisés actuellement dans les éclosions de grippe aviaire H5N1 en Europe et en Asie, aucun ECR n’a été mené dans ces contextes d’éclosion. Si l’on veut étudier l’utilisation de ces médicaments durant une pandémie, on ne dispose que des données provenant d’études menées pendant des saisons grippales annuelles. Ces données ont été au cœur de notre analyse de l’utilité, de l’efficacité et de l’efficience (voir la définition de ces termes au tableau 2).

Tableau 2 : Définitions de termes utilisés pour indiquer si un médicament donne de bons résultats

(d’après le Dictionnaire d’épidémiologie de John Last)

	Utilité	Efficacité	Efficience
Définition	Mesure dans laquelle une intervention produit un résultat bénéfique escompté dans des conditions idéales. Elle peut se mesurer par : l’utilité relative : l’utilité d’une intervention par rapport à une autre, par exemple un placebo ou un autre médicament la réduction du risque absolu : la réduction observée de la probabilité d’un événement dans une population à l’étude	Mesure dans laquelle une intervention donne le résultat bénéfique escompté dans des circonstances normales	Mesure de l’économie ou du coût en termes de ressources avec laquelle une intervention reconnue comme utile est pratiquée. Nombre de sujets à traiter (NST) - nombre de personnes à qui l’on doit faire suivre un régime thérapeutique pour prévenir un résultat particulier.
Mode de détermination	Essais comparatifs randomisés (ECR)	Études d’intervention, séries de cas	Calcul fondé sur des résultats d’ECR
Points forts	Niveau le plus élevé de preuve, risque minimal de biais	Plus semblable à la réalité	Donne une estimation de l’importance des ressources nécessaires pour obtenir l’effet voulu
Points faibles	Environnement artificiel; souvent un scénario du meilleur cas	Niveau inférieur de preuve par rapport aux ECR; plus grand risque de biais	Les estimations de l’efficience varieront si les taux d’attaque clinique changent.

Nous avons étudié la prophylaxie post‑exposition et la prophylaxie pré‑exposition et pour déterminer si elles pourraient être utilisées durant une pandémie, nous nous sommes penchés sur leur utilité, leur efficacité et leur efficience. Le GTUAP a déterminé que l’énoncé général indiquant que les inhibiteurs de la neuraminidase sont « utiles à 60-90 % » risquait d’être trompeur. Les gens pourraient en déduire que la prise de médicaments antiviraux diminuerait leur risque de contracter la grippe de 60 % à 90 %, ce qui est inexact. Ainsi, dans l’étude de Peters et coll., 0,4 % des membres du groupe recevant une prophylaxie présentaient une grippe symptomatique confirmée en laboratoire par rapport à 4,4 % des membres du groupe placebo. L’utilité relative dans ce cas est (4,4–0,4) ÷ 4,4 ou 91 %. La réduction du risque absolu correspond toutefois à 4,4–0,4 ou 4 %. L’écart important entre ces deux chiffres tient au fait que la grippe symptomatique confirmée en laboratoire était relativement rare tant dans le groupe placebo que dans le groupe Tamiflu. Le GTUAP a conclu à l’importance de présenter les données probantes à la fois du point de vue de l’utilité relative et de la réduction du risque absolu afin de saisir pleinement les différences entre les modes de présentation possibles des données. Il voulait également voir s’il y avait des différences dans l’efficience des deux types de prophylaxie pour ce qui est du nombre de personnes à qui l’on doit administrer une prophylaxie pour empêcher l’apparition d’un cas.

MÉTHODES

1. Utilité relative, réduction du risque absolu et efficience

L’ACMTS a mené un examen systématique indépendant des données probantes sur Tamiflu, Relenza et l’amantadine. Une fois la recherche dans la littérature terminée, la liste des études identifiées a été remise au Groupe de travail sur les antiviraux du Comité de la grippe pandémique, qui devait s’assurer qu’elle était complète. On a demandé à l’ACMTS d’évaluer la qualité des études afin qu’une pondération supérieure puisse être accordée aux études de qualité supérieure. Le GTUAP a eu une possibilité de déceler les erreurs et les omissions dans le rapport provisoire. L’ACMTS a également mené un examen indépendant par les pairs des rapports; elle assume l’entière responsabilité de l’analyse des conclusions (voir les rapports ci joints).

Le GTUAP s’est concentré sur les données des ECR provenant des rapports de l’ACMTS. Il a résumé les mesures de l’utilité relative à partir de l’indicateur principal des résultats, soit la grippe symptomatique confirmée en laboratoire. Le GTUAP a calculé la réduction du risque absolu. Il a également déterminé l’efficience de chaque intervention en calculant le nombre de personnes auxquelles il faudrait donner une prophylaxie pour prévenir un seul cas (appelé généralement le « nombre de sujets à traiter » (NST)). Les conclusions tirées des données sur l’efficacité (séries de cas sur les éclosions dans les établissements de SLD) ont été résumées. On trouvera plus de détails dans le rapport de l’ACMTS.

2. Innocuité, observance et risque de résistance

L’ACMTS a résumé les données sur l’innocuité tirées des études examinées, et nous avons complété ce travail par des données tirées des monographies de produit. Pour évaluer la probabilité de l’observance, le GTUAP a examiné des données tirées des ECR sur les inhibiteurs de la neuraminidase et a mené des recherches dans MEDLINE sur l’observance en général et sur deux scénarios de cas semblables à la situation de pandémie : l’exposition au charbon (anthrax) chez les employés des postes aux États Unis en 2003 et l’utilisation de la prophylaxie antivirale durant des éclosions de grippe aviaire. Pour évaluer le risque de résistance, le GTUAP a mené une recherche dans MEDLINE sur les articles publiés au cours des cinq dernières années et présentant de multiples points de vue.

RÉSULTATS

Dans l’ensemble, 23 études portant sur des inhibiteurs de la neuraminidase ont été repérées :13 essais comparatifs randomisés (ECR), un ECR pilote, huit séries de cas d’éclosions dans des établissements de SLD et une étude descriptive sur l’utilisation d’antiviraux lors d’une éclosion de grippe aviaire aux Pays Bas. Il s’est révélé, après un examen plus approfondi, que 1 ECR était une publication en double, et il a donc été exclu . Parmi les 12 ECR, cinq portaient sur l’oseltamivir et sept, sur le zanamivir. Ils ont tous été soumis à une évaluation de la qualité faite à l’aide d’un outil largement accepté, le « score de Jadad », qui varie entre 0 (qualité la plus basse) et 5 (qualité la plus haute). Le GTUAP a mis l’accent sur les données tirées des ECR, car ce sont les moins sujettes au biais et à d’autres dangers pour leur validité. Les données sur l’efficacité tirées des séries de cas sont très précieuses une fois que leur utilité a été établie dans des conditions d’ECR.

1. Utilité relative et réduction du risque absolu

Le tableau 3 brosse un résumé des 12 ECR et présente notamment des données sur l’utilité relative, la réduction du risque absolu et le nombre de sujets à traiter (dans ce cas, le nombre de sujets qui doivent recevoir une prophylaxie) pour prévenir l’apparition d’un cas de grippe.

L’utilité relative présentait un intervalle semblable pour les différents types d’études sur la prophylaxie, mais la réduction du risque absolu présentait des différences entre les divers types de prophylaxie. Lorsque le risque d’exposition était élevé (dans les études sur la prophylaxie post exposition), la réduction du risque absolu (RRA) était de 10 % à 15 %. Lorsque le risque d’exposition était faible (dans les études sur la prophylaxie pré exposition), la RRA était de 1 % à 4 %.

a) Cinq essais portant sur Tamiflu (oseltamivir)

Parmi les cinq essais portant sur Tamiflu, deux essais d’excellente qualité et un essai de faible qualité traitaient de la prophylaxie pré exposition, et deux essais de bonne qualité traitaient de la prophylaxie post exposition. Aucun essai ne traitait des éclosions dans des établissements de SLD.

Parmi les deux essais de haute qualité traitant de la prophylaxie pré exposition, un ECR a fait état d’une utilité relative de 74 % chez des personnes en bonne santé vivant dans la collectivité (Hayden, 1999) et l’autre, d’une utilité relative de 91 % chez des personnes âgées vivant en maison de retraite (Peters, 2001). Les deux présentaient une réduction du risque absolu similaire, soit 3,6 % et 4 % respectivement. Le nombre de sujets nécessaires pour prévenir un cas variait entre 25 et 28 personnes. Une étude a reçu un score de faible qualité, car un seul résumé était disponible (Kashiwagi, 2000); ses résultats concordaient cependant avec ceux des essais qui avaient des scores de qualité plus élevés.

Parmi les deux essais de bonne qualité traitant de la prophylaxie post exposition, un a fait état d’une utilité relative de 68 % (Hayden, 2004) et l’autre, d’une utilité relative de 89 % (Welliver, 2001) tandis que la réduction du risque absolu était de 15,1 % et 11,2 % respectivement. Le nombre de sujets à traiter pour prévenir un cas variait entre six et neuf.

Sept essais sur Relenza (zanamivir)

Parmi les sept essais portant sur Relenza, deux essais d’excellente qualité traitaient de la prophylaxie pré exposition, deux essais de très bonne qualité traitaient des éclosions dans des établissements de SLD et deux essais d’excellente qualité et un essai de qualité passable traitaient de la prophylaxie post exposition.

Parmi les deux essais traitant de la prophylaxie pré exposition, l’utilité relative se situait entre 67 % (Monto, 1999) et 84 % (Campbell) et la réduction du risque absolu s’établissait à 4 % et 1,1 % respectivement. Il est à noter que dans l’essai Campbell, seulement 1,3 % des membres du groupe placebo ont reçu un diagnostic de grippe alors que moins de 1 % du groupe zanamivir ont reçu un tel diagnostic. Bien que cet écart soit statistiquement significatif, la prophylaxie était très inefficace; le nombre de sujets à traiter en prophylaxie pendant six semaines pour prévenir un cas de grippe était de 91.

Parmi les deux essais de très bonne qualité portant sur des éclosions dans des établissements de SLD, un a fait état d’une différence statistiquement significative (Gravenstein, 2005) et l’autre non (Ambrozaitis, 2005). L’essai Gravenstein a fait état d’une utilité relative de 61 % de Relenza par rapport à la rimantadine et d’une réduction du risque absolu de 5 %. Dans l’essai Ambrozaitis, même si les membres du groupe zanamivir ont été moins nombreux à contracter une grippe symptomatique confirmée en laboratoire que ceux du groupe placebo, l’écart n’était pas statistiquement significatif .

Parmi les trois essais traitant de la prophylaxie post exposition, les deux essais d’excellente qualité ont fait état d’une utilité relative de 81 % (Monto, 2002) et 79 % (Hayden, 2000) et d’une réduction du risque absolu de 15 % et 10 % respectivement. L’essai de qualité passable (Kaiser, 2000) n’a fait état d’aucun écart significatif entre le groupe placebo et le groupe Relenza. Cet essai ne portait pas sur un nombre suffisant de sujets pour qu’un écart significatif soit observé et n’a utilisé la prophylaxie post exposition que pendant cinq jours. Le nombre de sujets à traiter pour prévenir un cas de grippe était semblable à celui de l’oseltamivir, soit 6,6 à 10.

2. Efficacité

Les essais comparatifs randomisés se font sur un nombre relativement restreint de personnes et dans des conditions idéales, et ils sont donc souvent suivis d’études sur l’efficacité réelle. L’ACMTS a indiqué que cinq études d’intervention avaient été faites sur les inhibiteurs de la neuraminidase; l’une s’est avérée être une publication en double, trois portaient sur Tamiflu et une sur Relenza. Toutes ces études ont été menées dans des établissements de soins de longue durée et selon une approche combinant le traitement des cas et la prophylaxie des résidents.

Parmi les trois études portant sur Tamiflu, deux seulement ont abordé l’efficacité. Parker et coll. ont indiqué qu’un seul établissement avait recours à Tamiflu pour la lutte contre les éclosions. Le taux d’attaque global était de 10 %. Ce taux a été comparé à celui d’un établissement semblable du voisinage qui a connu une éclosion vers la même période et qui n’a pas eu recours à Tamiflu; le taux d’attaque était de 19 %. Bowles et coll. ont étudié des éclosions survenues dans dix établissements de SLD. Cinq avaient utilisé Tamiflu à des fins prophylactiques, deux ne répondaient pas aux critères d’inclusion pour l’évaluation des éclosions et les trois autres répondaient aux critères établis a priori pour la lutte contre les éclosions. Le médicament était généralement bien toléré.

L’essai portant sur Relenza a été fait dans un établissement de SLD et il à mené à la conclusion selon laquelle son utilisation « était associée dans le temps avec la fin de l’éclosion ». Parmi les 140 personnes auxquelles une prophylaxie a été offerte, 129 ont accepté et 100 ont été capables de l’utiliser, ce qui révèle que dans cette population où la comorbidité est importante, un peu plus de 30 % des gens ne voulaient ou ne pouvaient pas prendre l’inhalateur.

3. Efficience

Afin de mieux évaluer les répercussions en population de l’utilisation d’antiviraux à des fins prophylactiques, le GTUAP a calculé le « nombre de sujets à traiter » (ou, dans ce cas, le nombre de sujets auxquels il faut donner une prophylaxie) pour prévenir un cas. Ce nombre est souvent utilisé pour la prise de décisions fondée sur des preuves en ce qui concerne l’intensité des ressources requises pour obtenir un effet désiré. Il se calcule en prenant simplement l’inverse de la réduction du risque absolu (voir le tableau 3).

Si l’on applique les données tirées de la grippe saisonnière, ce calcul révèle une différence qualitative entre la prophylaxie pré exposition et la prophylaxie post exposition. Dans le cas de la grippe saisonnière, il montre que si l’on instaurait un régime prophylactique pré exposition, il faudrait prévoir de donner une cure de six semaines de Tamiflu à 26,5 personnes pour prévenir un cas. Si l’on instaurait un régime prophylactique post exposition, il faudrait prévoir de donner une cure de dix jours à neuf personnes pour prévenir un cas.

Ces données permettent d’évaluer le nombre de doses de Tamiflu (ou Relenza) nécessaires pour prévenir un cas :
< 100 doses pour la prophylaxie post exposition : (9 personnes pendant 10 jours = 90)
> 1 000 doses pour la prophylaxie pré exposition : (26,5 personnes pendant 42 jours ou 6 semaines = 1 113 doses)

Il importe de noter que le nombre de doses nécessaires pour prévenir un cas de grippe pandémique serait moindre que pour la grippe saisonnière pour les deux types de prophylaxie, car le taux d’attaque clinique serait plus élevé. Cependant, la prophylaxie post exposition continuerait probablement d’être plus « efficiente » que la prophylaxie pré exposition puisqu’elle vise expressément les personnes à risque élevé de développer une infection.

4. Résumé de l’utilité, de l’efficacité et de l’efficience

En résumé, les données sur l’utilité fondées sur des ECR durant la grippe saisonnière permettent de soutenir l’utilisation de Tamiflu et de Relenza à la fois pour la prophylaxie pré exposition et la prophylaxie post exposition. L’utilité relative variait entre 60 % et 90 % pour les deux types; la réduction du risque absolu variait entre 1 % et 4 % pour la prophylaxie pré exposition et entre 10 % et 15 % pour la prophylaxie post exposition. Aucune donnée probante directe tirée des ECR ne soutenait l’usage actuel de Tamiflu pour les éclosions dans des établissements de SLD. Cet usage repose sur des avis d’experts formés à partir d’essais menés dans d’autres contextes sur le traitement et la prophylaxie ainsi que sur des données sur l’efficacité tirées de deux séries de cas qui ont fait état d’un effet bénéfique. Les données sur l’efficience, calculées selon le nombre de sujets auxquels il faut donner une prophylaxie pour prévenir un cas de grippe, montrent que la prophylaxie post exposition est beaucoup plus efficace que la prophylaxie pré exposition dans le cas de la grippe saisonnière.

5. Innocuité

Le GTUAP a résumé les données sur l’innocuité des inhibiteurs de la neuraminidase et les préoccupations liées à leur utilisation sans danger dans les populations reconnues comme vulnérables à la grippe et à ses complications.

a) Événements indésirables

Les inhibiteurs de la neuraminidase sont considérés généralement comme « bien tolérés » et le fait que leur profil d’événements indésirables soit supérieur à celui de l’amantadine fait l’objet d’un consensus complet, ce qui ne signifie pas pour autant qu’ils n’entraînent aucun événement indésirable ni réaction indésirable grave.

Le tableau 4 présente les événements indésirables signalés dans les monographies de produit et dans les ECR publiés. La sous déclaration des événements indésirables dans les ECR, qui est maintenant bien documentée , doit être notée. Le manque d’uniformisation dans la déclaration des événements indésirables est partiellement en cause.

L’événement indésirable le plus fréquent de Tamiflu était la nausée, et elle touchait environ 7 % des personnes qui prenaient une dose prophylactique quotidienne (par rapport à 3,9 % des membres du groupe placebo). Selon certaines études, cet effet survient au début et peut s’atténuer par la suite. La diarrhée touchait environ 3 % des personnes, les vomissements et la douleur abdominale, environ 2, et aucun de ces effets n’était significativement plus marqué au sein du groupe placebo.

Des événements indésirables graves sont enregistrés dans tous les volets des essais cliniques et n’impliquent pas nécessairement un lien de cause à effet. Les événements indésirables graves les plus courants parmi ceux qui ont été enregistrés étaient les réactions allergiques et les réactions cutanées graves comme l’anaphylaxie, l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, le syndrome de Stevens Johnson et l’érythème polymorphe. L’angor instable, la colite pseudo membraneuse, la pneumonie et l’abcès périamygdalien font partie des autres événements indésirables graves qui ont été signalés. La monographie de produit mentionne également ce qui suit :

« Des rapports post-commercialisation ont signalé des cas de délire et d’automutilation (principalement au Japon) chez des patients grippés qui ont pris Tamiflu. Ces cas touchaient principalement des enfants. On ne connaît pas le rôle relatif du médicament dans la survenue de ces manifestations. Les patients qui ont la grippe et qui prennent Tamiflu doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant toute la durée du traitement afin de déceler tout signe de comportement anormal. »

Relenza a un profil d’événements indésirables similaire, sauf qu’il cause moins souvent la nausée (3 %, soit environ le même taux que dans le groupe placebo). Des cas de personnes qui prenaient Relenza et qui ont souffert de bronchospasme et de diminution de la fonction respiratoire ont toutefois été signalés, de sorte que le médicament n’est pas recommandé pour les patients souffrant de maladies sous jacentes des voies respiratoires.

Inhibiteurs de la neuraminidase et populations vulnérables
Il importe de garder à l’esprit que les données scientifiques sur l’utilité sont toujours liées à un type particulier de patient ou de population et que, par conséquent, on ne peut pas se borner à dire que la prophylaxie fonctionne et présumer qu’elle fonctionne pour tous le monde. La plupart des études sur la prophylaxie ont porté sur des adultes en bonne santé.

Le tableau 5 dresse la liste des populations considérées comme à risque de morbidité et de mortalité accrues des suite de la grippe dans le Plan canadien de lutte contre la pandémie d’influenza dans le secteur de la santé, puis il fait état des connaissances sur l’utilisation des inhibiteurs de la neuraminidase dans ces populations. Il existe malheureusement très peu de données sur l’utilisation des inhibiteurs de la neuraminidase dans des populations vulnérables comme les très jeunes enfants, les personnes âgées, les personnes immunodéprimées et les femmes enceintes.

6. Observance

L’observance désigne la mesure dans laquelle les gens suivent réellement les instructions données pour une intervention thérapeutique. Dans le cadre d’un essai, l’observance peut faire référence au retrait de l’étude ou simplement au fait de ne pas prendre certaines doses de médicament. Un examen des déclarations de retraits des essais portant sur les inhibiteurs de la neuraminidase a révélé que 3 % (Hayden, 1999) à 6,5% (Peters, 2001) des membres du groupe recevant une prophylaxie avaient cessé de prendre les antiviraux prématurément. Monto et coll. (2002) ont noté que plus de 10 % des participants avaient sauté au moins un jour de médicaments (60/553). Il y avait là aussi un manque d’uniformisation dans la déclaration des données, certaines études ne comportant aucune donnée sur l’observance (Kaiser, 2000). L’observance semble toutefois meilleurs dans le cadre des essais que dans la vie réelle.

a) Littérature sur l’observance

Soucieux d’évaluer l’observance à des fins prophylactiques durant une pandémie, le GTUAP a étudié la littérature sur l’observance des régimes thérapeutiques en général et a ensuite examiné des scénarios de cas semblables à la grippe pandémique en particulier.

Le corpus de données sur l’observance est important. Selon un résumé, l’observance pose problème dans le cas de tous les médicaments, peu importe l’âge, le sexe, la race ou le niveau de scolarité, et elle diminue au fil de l’accroissement des événements indésirables et de la durée du régime. Il n’existe malheureusement pas de preuves convaincantes montrant que les interventions visant à améliorer l’observance sont efficaces. McDonald et coll. ont examiné scientifiquement les ECR d’interventions visant à améliorer l’observance du régime médicamenteux chez les patients. Ils ont découvert que moins de la moitié des interventions analysées étaient associées à une différence statistiquement significative et que même les interventions les plus efficaces n’entraînaient pas d’améliorations majeures . On s’attendrait intuitivement à ce que l’observance augmente en fonction du risque perçu pour soi même et pour ses contacts étroits. Pour avoir une idée de l’observance prévue des antiviraux durant une pandémie, le GTUAP a examiné les taux d’observance de la prophylaxie antibiotique chez les employés des postes au cours d’une exposition au charbon et de la prophylaxie antivirale chez les préposés à l’abattage des oiseaux durant une éclosion de grippe aviaire.

Prophylaxie antibiotique pour l’exposition au charbon

En octobre 2001, du charbon a été distribué intentionnellement dans l’ensemble du système postal aux États Unis et 10 000 personnes de six villes américaines ont été potentiellement touchées. Il était recommandé de prendre de la ciprofloxacine (un antibiotique) pendant au moins 60 jours à titre de prophylaxie post exposition. Des interventions visant à promouvoir l’observance ont été menées, et un certain nombre d’études de suivi ont été faites.

Une étude portant sur six villes américaines où il y avait exposition au charbon a révélé que l’observance globale de la prophylaxie antibiotique était faible (44 %), variant entre 21 % dans un établissement postal de New York et 64 % à l’établissement postal de Brentwood à Washington, DC. L’observance maximale a été observée chez les participants à un protocole d’enquête sur un nouveau médicament, ce qui confirme les observations antérieures portant que l’observance est meilleure dans le contexte de surveillance d’une étude .

Prophylaxie antivirale durant des éclosions de grippe aviaire

Les antiviraux, et en particulier Tamiflu, ont été utilisés ces dernières années pour prévenir la maladie causée par des éclosions de grippe aviaire liées à des souches H7N7, H7N3 et H5N1. Mentionnons, pour la petite histoire, que l’observance chez les travailleurs de la santé qui s’occupaient des cas de grippe aviaire H5N1 chez les humains en Turquie n’a pas été aussi élevée que prévu. Ce phénomène a été attribué à des différences culturelles et à des craintes non fondées d’événements indésirables .

Il a été estimé qu’au moins 1 000 personnes ont été infectées par le virus au cours de l’éclosion de grippe aviaire H7N7 aux Pays Bas en 2003. Les auteurs d’un rapport sur l’éclosion ont conclu que ni les éleveurs de volailles ni les personnes qui combattaient l’épidémie n’ont respecté de façon satisfaisante les mesures préventives . Ils ont noté que 48 % des 185 éleveurs de volailles des fermes infectées et 75,5 % des 604 personnes appelées à contribuer à la lutte contre l’éclosion sur des fermes infectées prenaient de l’oseltamivir à titre prophylactique. Plus des deux tiers des personnes examinées qui prenaient des antiviraux à des fins prophylactiques avaient interrompu leur traitement au moins une fois.

En 2004, lorsque l’éclosion de grippe aviaire H7N3 a frappé la Colombie Britannique, les autorités de la santé publique ont rapidement mis en œuvre un régime de prophylaxie antivirale pour tous les travailleurs et les agriculteurs jugés à risque de contracter la grippe aviaire. Les constatations principales au sujet de l’observance ont été les suivantes : les personnes qui avaient des contacts directs avec de la volaille infectée étaient beaucoup plus nombreuses à prendre Tamiflu que les autres (71 % par rapport à 13 %) et 64 % des agriculteurs affirmant avoir des contacts directs avec des volailles infectées par la grippe aviaire prenaient des antiviraux comparativement à 79 % des travailleurs chargés d’abattre des volailles. Même si la plupart des gens prenaient des antiviraux, moins de la moitié de ceux qui avaient des contacts directs avec des volailles reconnues comme étant infectées par la grippe (44 % seulement) prenaient Tamiflu chaque jour pendant qu’ils étaient en contact avec de la volaille .

7. Risque de résistance

Le risque de développer une résistance à Tamiflu est faible à l’heure actuelle, car l’utilisation est généralement limitée et adéquate. Tamiflu est utilisé surtout lors d’éclosions dans des établissements de soins de longue durée après une confirmation en laboratoire et l’observance est élevée, car les médicaments sont souvent administrés directement par des professionnels de la santé. Les souches qui ont développé une résistance à Tamiflu sont généralement « non adaptées », c’est à dire qu’elles sont peu susceptibles de causer une transmission interhumaine et que les taux connexes de morbidité et de mortalité sont faibles. La résistance à Tamiflu a été observée chez 0,4 % à 1 % des adultes et chez 4 % à 18 % des enfants . L’écart serait peut être imputable à la présence d’une immunité partielle chez les adultes qui ont été exposés à des virus grippaux semblables par le passé. Une résistance à Tamiflu a été signalée chez des patients atteints de la grippe H5N1, et elle a été associée à l’échec du traitement et au décès . Aucun cas de résistance au traitement prophylactique n’a été déclaré jusqu’ici.

RÉPERCUSSIONS POUR UNE PANDÉMIE : PREUVES ET DÉDUCTIONS

Il est important de le dire très clairement : il n’y a pas de preuves directes de l’innocuité ou de l’utilité des inhibiteurs de la neuraminidase durant une pandémie. Le GTUAP entre donc ici dans le domaine de la déduction. La déduction, ou l’extrapolation à partir de preuves, est en fait monnaie courante. Mais il faut le faire en connaissance de cause et en ayant conscience que certains experts extrapolent avec plus d’assurance que d’autres. Différents experts peuvent donc tirer des conclusions différentes des mêmes preuves parce qu’ils en déduisent des choses différentes. Voici les déductions du GTUAP :

1. Au départ, Tamiflu utilisé pour la prophylaxie pré exposition ou la prophylaxie post exposition sera fort probablement efficace contre un virus pandémique.

En se fondant sur deux essais de bonne qualité sur la prophylaxie pré exposition, deux essais de bonne qualité sur la prophylaxie post exposition et sur le mécanisme d’action des inhibiteurs de la neuraminidase, le GTUAP peut affirmer avec une certaine assurance que Tamiflu sera utile à titre d’agent prophylactique du moins au départ. Bien que cette affirmation soit largement acceptée, il faut reconnaître que deux essais fournissent des preuves vraiment minimales à l’appui de cette déduction. Il faut néanmoins garder à l’esprit que ces essais ont été effectués en grande partie sur des adultes et des enfants en bonne santé et qu’il faudra donc étirer encore davantage la déduction relative à l’utilité pour inclure bon nombre des populations vulnérables qui présentent un risque accru de complications de la grippe (selon le tableau 5).

2. Les inhibiteurs de la neuraminidase seront probablement plus efficients durant une pandémie que durant une grippe saisonnière.

L’utilité du médicament et le taux d’attaque clinique influent tous deux sur l’évaluation de l’efficience au moyen du nombre de sujets auxquels il faut donner une prophylaxie pour prévenir un cas. Le taux d’attaque clinique durant une pandémie sera, par définition, plus élevé que durant une grippe saisonnière. Il n’y a pas de calcul simple qui puisse être fait dans ce domaine, car nous ne pouvons pas établir d’équivalence entre le taux d’attaque clinique et les taux de grippe symptomatique confirmée en laboratoire dans les ECR. Nous pouvons toutefois être raisonnablement certains que le nombre de personnes auxquelles il faudrait donner une prophylaxie pour prévenir un cas serait moins grand et que la prophylaxie post exposition demeurerait plus efficiente que la prophylaxie pré exposition.

3. Dans l’ensemble, l’oseltamivir semble un médicament sûr, mais il peut arriver que de nouveaux effets indésirables surviennent ou que des effets indésirables connus apparaissent plus souvent lors d’une pandémie.

Tamiflu est généralement bien toléré, il a peu d’effets secondaires graves et ces derniers sont habituellement moins fréquents dans le cas d’une dose prophylactique quotidienne que dans celui d’une dose de traitement biquotidienne. Mais comme l’uniformisation et la déclaration des données sur l’innocuité sont difficiles et qu’il y a eu relativement peu d’essais permettant de recueillir des données sur l’innocuité, il ne serait pas étonnant que de nouveaux événements indésirables soient notés ou que les événements indésirables connus, comme la nausée et les douleurs abdominales, soient plus répandus que ne l’indiquent les rapports actuels. Des événements indésirables graves, notamment le syndrome de Stevens Johnson, peuvent frapper lourdement le Canada, et il faut peser le risque d’une telle intervention chez une population en bonne santé prenant une prophylaxie par rapport à ses avantages.

4. L’observance posera probablement problème.

Il est bien connu que les schémas thérapeutiques ne sont pas toujours observés à la lettre. Si le risque de charbon (anthrax) n’a pas entraîné une observance rigoureuse chez les employés des postes exposés et si le risque de grippe aviaire H5N1 ne s’est accompagné que d’une observance moyenne chez les travailleurs de l’industrie de la volaille aux Pays-Bas, on peut raisonnablement s’attendre à ce qu’un schéma prophylactique entraîne une observance variable pendant une pandémie de grippe, ce qui pose problème pour deux raisons. Premièrement, si l’observance est variable, l’utilité réelle ne sera probablement pas aussi grande que l’utilité du « meilleur cas » indiquée dans les ECR. Deuxièmement, une observance incomplète accroît le risque de résistance. Le risque théorique de développer une résistance augmente proportionnellement à la non observance. Enfin, il faut évaluer le coût de la prophylaxie—et les coûts d’option liés à l’augmentation de la RNA à des fins prophylactiques—par rapport à l’avantage qui pourrait découler de l’observance variable d’un schéma préventif.

5. Le risque de résistance augmentera durant une pandémie.

Même si le risque de résistance est faible à l’heure actuelle, il augmentera en cas de pandémie et il poursuivra sa courbe ascendante au fil de l’évolution de la pandémie. Plusieurs raisons expliquent ce phénomène :

a. L’usage répandu du médicament exercera une pression évolutive sur le virus pandémique, favorisant l’apparition de mutations qui confèreront une résistance aux médicaments et assureront un avantage concurrentiel à une souche résistante qui demeurera transmissible parmi les humains.

b. Comme l’absence d’immunité préexistante entraînera en général une plus forte réplication virale susceptible d’accroître les risques d’émergence de mutants résistants, le taux de résistance pourrait s’apparenter davantage à celui observé chez les enfants qui prennent des antiviraux à des fins de traitement pendant une épidémie annuelle (4 % à 18 % par rapport à 0,4 % à 1 % chez les adultes). Si une souche « adaptée » résistante (facilement transmissible) à Tamiflu se développe, cette résistance se manifestera également dans le traitement et dans la prophylaxie.

c. Une observance variable découlant de doses omises ou de traitements incomplets favorisera une réplication virale persistante et augmentera le risque d’émergence de souches résistantes à l’issue de mutations.

d. Si les gens reçoivent une prophylaxie alors qu’ils ont été infectés par le virus mais qu’ils ne présentent pas encore de symptômes, ils risquent de recevoir une dose sous thérapeutique de médicaments antiviraux, ce qui pourrait favoriser l’émergence d’une souche résistante. Il s’agit d’un risque théorique qui n’a pas été documenté dans les essais jusqu’à maintenant. Mentionnons, en particulier, que durant la prophylaxie post exposition administrée dans le cadre d’études auprès des ménages, la posologie prophylactique est donnée dans des conditions où il pourrait y avoir réplication virale chez les contacts étroits, pourtant aucune preuve de résistance virale n’a été observée. Ce phénomène tient peut être cependant en partie au fait que l’observance est supérieure pendant un essai. En situation réelle, si les gens qui reçoivent une prophylaxie ont été infectés puis omettent des doses ou les prennent par intermittence, ils créeront des conditions favorables à l’émergence de souches résistantes.

David Heymann, de l’Organisation mondiale de la santé, a affirmé ce qui suit :
« La résistance aux médicaments anti infectieux est un problème urgent de santé publique qui compromet le traitement des maladies infectieuses et la lutte contre ces maladies...[y compris] celles qui posent un risque de pandémie comme la souche H5N1 de la grippe aviaire . »

Une étude de modélisation récente a soulevé un scénario inquiétant portant sur le développement d’une résistance chez les travailleurs de la santé recevant une prophylaxie pré exposition. Une résistance aux médicaments pourrait se transmettre rapidement chez les patients et d’autres travailleurs de la santé pourrait en découler étant donné que les travailleurs de la santé ont des contacts fréquents tant avec les patients qu’avec le personnel des soins de santé . Des schémas thérapeutiques multiples commencent à être envisagés afin de lutter contre le développement d’une résistance, et il faudra suivre l’évolution de ce dossier.

CONCLUSIONS

Des données de bonne qualité, tout juste adéquates, tirées d’ECR indiquent que les inhibiteurs de la neuraminidase sont utiles pour la prévention de la grippe saisonnière lorsqu’ils sont pris à titre soit de prophylaxie pré exposition ou de prophylaxie post exposition. Durant une pandémie, les événements indésirables et des lacunes dans l’observance sont à prévoir et le risque de résistance aux antiviraux risque d’augmenter. On ne sait pas comment ces études, menées dans des conditions idéales durant des grippes saisonnières, permettront de déterminer l’efficacité réelle durant une pandémie. Il y a tout lieu d’adopter une approche prudente à l’égard de l’utilisation de ces médicaments à des fins prophylactiques en population. Il serait bon d’élaborer des stratégies pour prévenir ou atténuer le risque de résistance, notamment de promouvoir l’éducation visant à optimiser l’observance.

Il faut poursuivre la recherche sur l’utilité des inhibiteurs de la neuraminidase dans les populations vulnérables, en particulier les personnes âgées et les personnes immunodéprimées. L’examen et l’évaluation critique des études de modélisation sur l’utilisation d’antiviraux lors d’une pandémie permettront peut être d’éclairer davantage l’élaboration de politiques applicables à une population. Il serait bon de suivre les tendances de l’utilisation des schémas thérapeutiques multiples visant à prévenir le développement de la résistance. Enfin, comme la surveillance en temps réel des événements indésirables deviendra essentielle, il faudra établir cette capacité bien avant une pandémie.

Tableau 3 : Résumé des données probantes des essais cliniques randomisés (ECR) quant à l’utilisation des inhibiteurs de la neuraminidase pour la prévention de la grippe (essais de haute qualité en caractère gras)

Tamiflu = oseltamivir, Relenza = zanamivir, GSCL = grippe symptomatique confirmée en laboratoire

Étude (Score de Jadad, antiviral étudié, auteur et année de publication)	Résultats = inc. de la GSCL dans les groupes prophylaxie et placebo	Utilité relative (valeur p)	Réduction du risque absolu	Nbre de sujets à traiter pour prévenir
PRÉ‑EXPOSITION Personnes en bonne santé
1: Tamiflu : Kashiwaga >00	1,3 % T : 8,5 % placebo	85 % (p=0,003)	7,2 %	1 / 7,2 = 13,9
4 : Tamiflu : Hayden >99  (6 semaines)	1,2 % T; 4,8 % placebo (n=1040)	74 % (p<0,001)	3,6 %	1 / 3,6 = 27,8
4 Relenza : Monto >99  (4 semaines)	2 % R; 6 % placebo (n=553)	67 % (p<0,001)	4 %	1 / 4 = 25
Personnes ayant des problèmes de santé
4 Relenza : Campbell >02  (4 semaines)	<1 % R; 1,3 % placebo (n=1678)	84 % (p<0,001)	1,1 %	1 / 1,1 = 90,9
Maisons de retraite  4 Tamiflu : Peters >01 (6 semaines)	0,4 %T; 4,4 % placebo (n=276)	91 % (p=0,002)	4 %	1 / 4 = 25
ÉCLOSION : Soins de longue durée
4 Relenza : Ambrosaitis >05 (14 jours)	6 % R, 9 % placebo (n=242)	non significatif	sans objet	sans objet
3 Relenza : Gravenstein >05 (14 jours)	3 % R, 8 % rimantadine (n=238)	61 % (p=0,038)	5 %	1 / 5 = 20
POST-EXPOSITION Contacts familiaux
2 Tamiflu : Hayden >04 (10 jours)	4 % T; 13 % t abst (n=410)	68 % (p=0,0017)	15,1 %	1 / 15,1 = 6,6
3 Tamiflu : Welliver >01 (7 jours)	1,4 % T;12,6 % placebo (n=497)	89 % (p<0,001)	11,2 %	1 / 11,2 = 8,9
4 Relenza : Hayden >00 (10 jours)	6 % R; 16 % placebo (N=414)	79 % (p<0,001)	10 %	1 / 10 = 10
4 Relenza : Monto >02 (10 jours)	4 % R; 19 % placebo (n=661)	81 % (p<0,001)	15 %	1 / 15 = 6,6
2 Relenza : Kaiser >00 : (5 jours)	2 % R, 6 % placebo (N=144)	non significatif	sans objet	sans objet

¹Utilité relative = placebo - prophylaxie/placebo Réduction du risque absolu = placebo - prophylaxie

« Nombre de sujets à traiter » (prophylaxie) = 1/réduction du risque absolu

Tableau 4 : Événements indésirables déclarés après l’utilisation des inhibiteurs de la neuraminidase

(ND = non déclaré, EIG = événements indésirables graves)

Étude	Événements indésirables courants				EIG
	Nausée	Vom.	Doul. abd.	Diarrhée
Monographie de produit
T= Tamiflu (prophylaxie)	7 %	2 %	2 %	3 %	<1 %
R= Relenza (inhalations)	3 %	1 %	<1,5 %	3 %	<1 %
Prophylaxie continue Personnes en bonne santé
1. T : Kashiwagi, 2000	3,9 %	1,3 %	5,2 %	4,5 %	ND
2. T : Hayden, 1999	12,1 %	2,5 %	ND	ND	ND
3. R : Monto, 1999	ND	ND	ND	<1 %	<1 %
Personnes ayant des problèmes de santé
4. R : Campbell, 2002	N et V 2 %	N et V 2 %	ND	2 %	1 %
Maisons de retraite
5. T : Peters, 2001	3,3 %	<2 %	ND	4,3 %	ND
6. T : Gravenstein, 2000	ND	ND	ND	ND	ND
Éclosion Résidents d’établissements de SLD
7. R : Ambrozaitis, 2005	ND	ND	ND	ND	2,5 %
8. R : Gravenstein, 2005	ND	ND	ND	ND	1,7 %
Post‑exposition
9. T : Hayden, 2004	ND	ND	ND	ND	ND
10. T : Welliver, 2001	5,5 %	ND	ND	ND	ND
11. R : Monto, 2002	ND	ND	ND	ND	<1 %
12. R : Hayden, 2000	12,1 %	2,5 %	ND	ND	ND
13. R : Kaiser, 2000	ND	ND	ND	ND	ND

Tableau 5 : Populations vulnérables et prophylaxie antivirale :

Personnes à risque accru de complications de la grippe selon l’annexe G du PCLPI (2004) : comparaison entre les mesures et lignes directrices des soins cliniques, p. 17 et l’information figurant dans les monographies de produit de Tamiflu (oseltamivir) et Relenza (zanamivir)

Personnes à risque accru (selon le PCLPI de 2004)	Monographie de produit de Tamiflu	Monographie de produit de Relenza
Âge < 2 ans	« Tamiflu est contre­indiqué chez les enfants de moins d’un an. »	« Relenza est indiqué... chez les adultes et les enfants de 7 ans et plus... »
Âge > 65 ans	« L’efficacité de Tamiflu dans le traitement de la grippe chez des personnes âgées n’a pas été évaluée. »	« Dans 2 études sur l’utilisation de Relenza à des fins prophylactiques en centre d’accueil, l’efficacité n’a pas été démontrée. »
Grossesse (2e et 3e trimestres)	« Les données sur les femmes enceintes qui prennent Tamiflu sont insuffisantes pour permettre d’évaluer le risque de malformations congénitales et de foetotoxicité. »	« On n’a pas établi si le zanamivir pouvait être administré sans danger durant la grossesse. Il n’existe pas d’études rigoureuses et bien contrôlées sur l’emploi du zanamivir chez des femmes enceintes. »
Maladies bronchopulmonaires : asthme, bronchite, bronchiectasie, emphysème, fibrose kystique	« L’efficacité de Tamiflu dans le traitement de la grippe chez des sujets atteints d’une maladie cardiaque ou respiratoire chronique n’a pas été établie... L’innocuité de Tamiflu a été démontrée chez les résidents âgés de centres d’accueil qui avaient pris Tamiflu pour la prévention de la grippe. Un bon nombre de ces résidents étaient atteints d’une maladie cardiaque ou respiratoire. »	1« Chez des patients traités pour l’influenza, on a fait état de bronchospasme et de diminution de la fonction respiratoire... Dans certains cas d’arrêt respiratoire, et même de décès, le rôle de Relenza ne peut être exclu. »
Maladie cardiovasculaire	Voir ci‑dessus.	Non étudié.
Maladies métaboliques : p. ex. diabète	« Tamiflu...contient du sorbitol... ce qui est excessif dans les cas d’intolérance héréditaire au fructose. »	Non étudié.
Maladies rénales	« La posologie n’a pas été établie pour les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ni pour les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 mL/min. »	Non étudié.
Tumeurs malignes	Non étudié.	Non étudié.
Immunodéficience, sida, immunodépression, greffes	« L’efficacité de TAMIFLU dans le traitement ou la prévention de la grippe chez des sujets immunodéficients n’a pas été établie. »	« En raison du nombre limité…de sujets immunodéprimés qui ont été traités, il n’a pas été possible de démontrer l’innocuité et l’efficacité de Relenza chez ces groupes de patients. »
Maladies du sang, anémie, hémoglobinopathie et tumeurs malignes	Non étudié.	Non étudié.

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