Lignes directrices nationales sur le traitement de l'influenza :
Options intérimaires pour les cliniciens considérant les antiviraux contre l'influenza dans le contexte des modèles changeants de résistance, saison 2008-2009

Table des matières

1.  Contexte
   1. Généralités
   2. Modèles de résistance à l'amantadine
   3. Modèles de résistance à la neuraminidase
2. Options intérimaires de traitement de l'influenza par antiviraux pour la saison 2008-2009
3. Choix des options d'agent antiviral contre l'influenza basé sur la surveillance et les tests
4. Remerciements
5. Références

A. Contexte

1.  Généralités

Au Canada, trois médicaments antiviraux sont approuvés en vue du traitement et de la  chimioprophylaxie de l'influenza : l'oseltamivir (Tamiflu®), le zanamivir (Relenza®) et l'amantadine [1-4]. Tous exigent l'ordonnance d'un médecin. L'oseltamivir et le zanamivir sont des inhibiteurs de neuraminidase; l'amantadine est un inhibiteur de canal ion M2 dans la classe des médicaments connus sous le nom d'adamantanes. La rimantadine est une autre adamantane approuvée aux États-Unis mais dont l'usage n'est pas approuvé au Canada.  L'oseltamivir et l'amantadine sont des médicaments oraux alors que le zanamivir est inhalée par dispositif Diskhaler®.  L'oseltamivir et le zanamivir sont des options pour l'influenza A et B alors que l'amantadine est inefficace de façon inhérente contre l'influenza B.

Jusqu'à récemment, l'oseltamivir a été considéré l’agent antiviral préféré dans le traitement et la chimioprophylaxie de l’influenza chez les patients d’un an ou plus. L’oseltamivir est approuvé pour le traitement et la prophylaxie après exposition à l’influenza [4]. Dans des essais en double aveugle contrôlés par placebo incluant des enfants, des jeunes et des personnes âgées, le seul effet secondaire à se produire de façon significativement plus fréquente avec l’oseltamivir qu’avec le placebo a été la nausée ou le vomissement (2-17%) [7,10] Ces symptômes, généralement légers et atténués par l’administration d’oseltamivir avec de la nourriture, cessent à l’interruption de l’usage du médicament.

Zanamivir est une alternative antivirale à l’oseltamivir qui est active contre l’influenza A/H1N1 courante (y compris les virus résistants à l’oseltamivir) et A/H3N2 ainsi que l’influenza B. Le zanamivir est  approuvé au Canada dans le traitement et la chimioprophylaxie des ≥ 7 ans et plus [4]. Aux États-Unis, le zanamivir est approuvé pour la chimioprophylaxie des patients de 5 ans ou plus [5].  Le zanamivir est approuvé, tant en prophylaxie après exposition qu’avant exposition d’une durée pouvant durer 28 jours au Canada [4].  L’administration du zanamivir Diskhaler® peut être difficile chez certains groupes tels que les personnes ayant une mauvaise coordination musculaire ou atteintes d’une incapacité cognitive [11]. Aucun effet secondaire n’est associé de façon significative au zanamivir comparativement au placebo. On a fait état de bronchospasmes chez des patients atteints d’asthme/ maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) prenant le zanamivir, bien que quelques essais cliniques n’aient indiqué aucune différence comparativement à un placebo[7].  

Amantadine est une alternative antivirale à l’oseltamivir qui est efficace contre les souches actuelles A/H1N1 mais qui n’est plus recommandée pour le traitement ou la prévention de l’influenza A/H3N2 à cause des taux élevés de résistance à l’amantadine chez les virus A/H3N2 en circulation.  L’amantadine n’est pas  efficace contre l’influenza B [4].  Les exigences de doser soigneusement s’appliquent à l’amantadine utilisée chez les personnes âgées et celles ayant des troubles rénaux [6].  Chez des jeunes adultes en santé auxquels on administre l’amantadine en prophylaxie, de 5 à 10 p. cent font état de difficultés à se concentrer, d’insomnie, de légers étourdissements et d’irritabilité [6]. Ces effets secondaires sont généralement légers et cessent peu après l’interruption de la prophylaxie; cependant, ces effets secondaires sont plus fréquents chez les populations plus âgées, sauf si un dosage réduit est utilisé. De sérieux effets secondaires (par ex., changements de comportement marqués, délire, hallucinations, agitation, convulsions) ont été associés à des concentrations plasmatiques élevées du médicament. Ces effets ont été observés le plus souvent chez des sujets qui souffrent d'insuffisance rénale, de troubles convulsifs ou de certains troubles psychiatriques ainsi que chez les personnes âgées. On peut atténuer la gravité de ces effets secondaires en réduisant la dose administrée [6].

2.  Modèles de résistance à l'amantadine

Au cours de la saison 2007-2008, on a constaté que 99 p. cent des isolats de A/H3N2 testés au Canada étaient résistants à l'amantadine, alors que seulement 1 p. cent des isolats de A/H1N1 testés étaient résistants à l'amantadine [4]. Depuis le début de la saison 2008-2009 (jusqu'au 19 mars), le Laboratoire national de microbiologie (LNM) a testé 322 isolats d'influenza A (160 A/H1N1 et 162 A/H3N2) pour la résistance à l'amantadine. Tous les isolats à A/H1N1 étaient susceptibles; cependant, tous les isolats A/H3N2 étaient résistants à l'amantadine [12].

La résistance à l'amantadine se manifeste spontanément quelques jours après le début du traitement. La résistance à l'amantadine est plus probable dans des contextes semi-fermés, telles une famille ou une institution (y compris les foyers de soins), où le médicament est utilisé à la fois en prophylaxie et traitement, plutôt que seulement en prophylaxie. Pour cette raison, l'usage de l'amantadine simultanément en prophylaxie et en thérapie dans ces contextes n'est pas recommandé. Les personnes en institution qui sont traitées à l'amantadine devraient être isolées des autres jusqu'à deux jours après la fin du traitement [6].

3. Modèles de résistance aux inhibiteurs de  neuraminidase

Au cours de la saison d’influenza de 2007-2008, on a vu l’émergence de la résistance à l’oseltamivir chez les virus A/H1N1 en circulation à travers le  monde [4,13]. Toutes les souches résistantes à l’oseltamivir résultaient de changements à la position 274 dans le gène de neuraminidase virale (H274Y) – que l’on croit être une mutation spontanée conférant la résistance [4,14]. La proportion globale des spécimens de A/H1N1 résistants à l’oseltamivir parmi les spécimens testés a augmenté de 16 p. cent au cours de la saison 2007-2008 de l’hémisphère nord et de 31 p. cent durant la saison de 2008 dans l’hémisphère sud [15].  Au Canada, entre le 26 août 2007 et le 17 mai 2008, 481 isolats d’influenza A/H1N1 ont été testés pour la résistance à l’oseltamivir par le LNM et, de ce nombre, 125 (26 %) ont été classés comme résistants. Tous les 125 virus A/H1N1 résistants à l’oseltamivir, sauf un, qui ont été évalués au Canada au cours de la saison de 2007-2008 étaient sensibles à l’amantadine (>99 %); le seul isolat résistant à l’oseltamivir et à l’amantadine provenait d’une personne qui avait été traitée avec ces deux médicaments. Les tests aux États-Unis ont démontré que tous les virus A/H1N1 résistants à l’oseltamivir évalués par le CDC pour la saison 2007-2008 sont demeurés sensibles au zanamivir et à l’amantadine [4,16].

Au cours de la présente saison, en date du 19 mars 2009, le LNM avait testé 566 isolats de l’influenza (125 A/H1N1, 89 A/H3N2 et 352 B) en fonction de leur résistance à l’oseltamivir [12]. Tous les isolats A/H3N2 et B étaient sensibles à l’oseltamivir; cependant, tous les isolats A/H1N1 étaient résistants à l’oseltamivir à cause d’une mutation H274Y. Tous les isolats A/H1N1 qui étaient résistants à l’oseltamivir étaient sensibles à l’amantadine. Les 552 isolats d’influenza pour la saison 2008-2009, jusqu’au 19 mars (113 A/H1N1, 88 A/H3N2 et 351 B) testés en fonction de la résistance étaient sensibles au zanamivir [12].

De plus, jusqu'au 16 mars 2009, le laboratoire de virologie du Centre épidémiologique de la Colombie-Britannique (BCCDC) a évalué 128 virus A/H1N1 en fonction de la mutation H274Y dénotant la résistance à l'oseltamivir utilisant un essai de polymorphisme d'un nucléotide simple (SNP) novateur. De ces isolats, 117 ont montré une mutation de résistance à l'oseltamivir (les 11 autres spécimens sont indéterminés et font l'objet d'une caractérisation plus poussée par analyse séquentielle du gène de neuraminidase) [12,17].

Aux Etats-Unis, les rapports de FluView du 1er octobre 2008 au 14 mars 2009 indique que 778 virus de l’influenza (474 A/H1N1, 77 A/H3N2, et 227 B) ont été testés en fonction de la résistance aux inhibiteurs de neuraminidase. Des virus A/H1N1 testés, 98,9 % (469/474) étaient résistants à l’oseltamivir mais étaient sensibles au zanamivir. Tous les virus A/H3N2 et B testés étaient sensibles à l’oseltamivir et au zanamivir. Le CDC a testé 553 virus de l’influenza A (476 H1, 77 H3) en fonction de la résistance à l’amantadine : 0,6 % (3/476) des virus H1N1 étaient résistants à l’amantadine alors que 100% des virus H3N2 étaient résistants [18].

En Europe, pour la semaine 11/2009 (16 mars 2009), 272 isolats de l’influenza A/H3N2 ont été testés en fonction de la sensibilité aux adamantanes, dont 100 % étaient résistants. Des 81 isolats de virus A/H1N1 testés, un était résistant aux adamantanes. Au cours de la présente saison, 709 isolats ont été testés en fonction de la résistance aux inhibiteurs de neuraminidase.  Des 204 isolats A/H1N1 testés, 200 (98%) étaient résistants à l’oseltamivir, mais tous étaient sensibles au zanamivir. Tous les virus A/H3N2 et B étaient sensibles à l’oseltamivir et le zanamivir [19].

B. Options intérimaires de traitement de l'influenza par antiviraux pour la saison 2008-2009

Bien qu'elle soit difficile à utiliser par certaines personnes, le zanamivir est active contre les trois types ou sous-types d'influenza humaine (A/H3N2, A/H1N1, B). L'oseltamivir est active contre les virus de l'influenza A/H3N2 et B mais n'est pas présentement une option efficace contre les virus A/H1N1. L'amantadine, exigeant un réglage de dosage (notamment chez les personnes âgées et les sujets qui souffrent d'insuffisance rénale) pour minimiser les effets secondaires, est active contre le virus A/H1N1 seulement.

Les antiviraux utilisés pour le traitement de l'influenza sont bénéfiques surtout quand le traitement commence dans les deux premiers jours de la maladie. L'efficacité des options antivirales à réduire la durée et/ou les complications de l'influenza est résumée dans des revues publiées [7,8,20-25].  Nous n'avons pas de données sur la sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins d'un an. Les données sur l'efficacité du traitement ne sont pas disponibles pour toutes les options d'antiviraux pour tous les groupes d'âges et groupes à risque pour tous les résultats; une évaluation plus systématique est requise en ce qui a trait surtout aux avantages par rapport aux résultats obtenus par le zanamivir et l'amantadine à titre d'alternatives antivirales. Entre-temps, les antiviraux devraient être utilisés sélectivement et judicieusement selon les indications cliniques appropriées, notamment pour les personnes atteintes de graves maladies et celles qui sont les plus susceptibles de manifester des complications ou de décéder par suite de l'influenza [7].

Des exposés de position de la Société canadienne de pédiatrie et de l'Association pour la microbiologie médicale et l'infectiologie (AMMI) Canada (The Use of Antiviral Drugs for Influenza: Recommended Guidelines for Practitioners en anglais seulement) et de l'American Pediatric Society (Antiviral Therapy and Prophylaxis for Influenza in Children en anglais seulement ) sont disponibles et constituent de bonnes sources d'information au sujet des antiviraux contre l'influenza.

Le choix des antiviraux devrait être basé sur le type/sous-type d'influenza (si connu), les virus prédominants en circulation dans la collectivité, l'âge et l'état de santé du patient, les avantages et effets secondaires de l'agent antiviral, la facilité d'administration, les contre-indications/avertissements /précautions et, ultimement, sur le jugement du clinicien.  Pour de plus amples renseignements sur la posologie, les cliniciens devraient consulter les encarts et références [1-9].

C. Choix des options d'agent antiviral contre l'influenza basé sur les données de surveillance et les tests cliniques

Les fournisseurs de soins de santé qui considèrent le choix des antiviraux contre l'influenza dans le traitement des patients devraient tenir compte des facteurs suivants pour la saison 2008-2009 :

1. L'immunisation est une stratégie primaire de prévention de l'influenza.  Notez tout particulièrement que le composant A/H1N1 du vaccin de 2008-2009 est une bonne solution antigénique aux virus A/H1N1 présentement résistants à l'oseltamivir.  Le vaccin antipneumococcique pour les personnes admissibles aidera à prévenir les complications secondaires.  Se couvrir la bouche, se laver les mains et limiter ses contacts avec les autres quand on est malade réduit la transmission du virus respiratoire.
2. La surveillance de la résistance aux antiviraux contre l'influenza se fait en continu au Canada. Les cliniciens devraient consulter régulièrement les mises à jour de la santé publique afin de déterminer la probabilité des types (A ou B) ou sous-types (A/H1N1, A/H3N2) d'influenza dans leur région. Des profils nationaux sont affichés sur le site Web Surveillance de l’influenza .  Les cliniciens devraient être prêts à changer leurs options d'antiviraux tout au long de la saison et de consulter la santé publique au besoin.
3. Les résultats de tests diagnostics et disponibilité des tests et en terme de temps et degré de détail :
   1. Aucun résultat de test de l'influenza n'est disponible (figure A).
   2. Test antigénique rapide (figure B).
      1. Certains tests peuvent distinguer rapidement entre l'influenza A et B mais ils ne fournissent pas de détails sur le sous-type (A/H3N2 ou A/H1N1). Ces tests peuvent prendre entre 15 minutes et 2 heures et certains peuvent être administrés au bureau.
      2. En général, la sensibilité des tests rapides est variable (médiane 70–75 %) et inférieure aux tests de culture cellulaire.  Leur spécificité médiane est de 90–95 %. Les paramètres de test peuvent varier selon l'âge et d'autres considérations.
      3. À cause des inquiétudes concernant de faux résultats négatifs et positifs (dépendamment de la phase de la saison), le diagnostic par tests rapides doivent être interprétés avec prudence et devraient, lorsque pertinent, être confirmés par tests d'immunofluoromicroscopie directe (DFA), culture cellulaire ou RT-PCR. Tous les détails concernant les recommandations de l'Organisation mondiale de la santé et des CDC quant à l'utilisation des tests rapides de l'influenza, y compris une revue des trousses, se trouvent sur les sites Web donnés en référence [26,27].
   3. Confirmation en laboratoire d'un test de diagnostic capable de distinguer entre les virus A/H1N1, A/H3N2 et B et de fournir des résultats en temps opportun (figure C). 
      1. La disponibilité locale, soit par demande ordinaire ou spéciale, devrait être examinée par les cliniciens intéressés.
   4. La chimioprophylaxie peut être justifiée pour certaines personnes [1-9].  Le choix de l’antiviral devrait aussi être guidé par les considérations ci-dessus. Les lignes directrices sur le contrôle des éclosions en institution ont été développées séparément et sont accessibles au site web : < lien>

   

   

   ¹Les antiviraux utilisés dans le traitement de l’influenza sont plus bénéfiques quand on commence à les utiliser dans les deux premiers jours de la maladie. Les antiviraux devraient être utilisés sélectivement et judicieusement selon les indications cliniques, notamment pour les personnes gravement malades et celles qui risquent des complications ou la mort par suite de l’influenza. Voir la section B de ces lignes directrices et consulter l’encart spécifique à l’antiviral et/ou les références sur les détails de prescription, y compris dose/indications/contre-indications/précautions/avertissements.

   ² Les données de surveillance peuvent être dictées par les groupes d'âges plus jeunes. Il est plus probable que le virus A/H1N1 en circulation cause l'influenza classique et/ou soit signalé davantage chez les jeunes que chez les personnes âgées ce qui doit être pris en considération dans le choix du traitement.

   ³ Il n'y a pas de données sur la sécurité et l'efficacité pour les enfants de < 1 an et aucun antiviral contre l'influenza n'a encore été approuvé pour les très jeunes. La consultation d'experts des maladies infectieuses est indiquée quand on considère les options de traitement pédiatrique par antiviraux, notamment pour les enfants hospitalisés ou ceux qui sont gravement malades.

   ⁴ La thérapie combinée (amantadine et oseltamivir) permettra de traiter les virus A/H1N1 (amantadine), A/H3N2 (oseltamivir) et B (oseltamivir), si des types/sous-types multiples semblent être en circulation. Il n'y a pas de données humaines pour appuyer les avantages de combiner les antiviraux dans le traitement de l'influenza; cependant, ces recommandations intérimaires visent à aider les cliniciens dans le traitement de patients qui pourraient avoir été infectés d'un virus A/H1N1 résistant à l'oseltamivir en l'absence de confirmation par laboratoire du sous-type.

   ^b Voir la section descriptive C3b de ces lignes directrices au sujet des tests rapides au point de soin. Si le clinicien soupçonne fortement l'influenza et que les indications de traitement sont fortes et que les résultats du test rapide sont négatifs, on doit considérer les options de traitement selon la figure A ci-dessus.

   

   ^c1 Les antiviraux utilisés dans le traitement de l'influenza sont plus bénéfiques quand on commence à les utiliser dans les deux premiers jours de la maladie. Les antiviraux devraient être utilisés sélectivement et judicieusement selon les indications cliniques, notamment pour les personnes gravement malades et celles qui risquent des complications ou la mort par suite de l'influenza. Voir la section B de ces lignes directrices et consulter l'encart spécifique à l'antiviral et/ou les références sur les détails de prescription, y
   compris dose/indications/contre-indications/précautions/avertissements.

   ^c2Quand on soumet un spécimen à un laboratoire de virologie pour tests, on doit ajouter du temps pour le transport et le traitement et les résultats quant au sous-type ou à la résistance à l'oseltamivir peuvent ne pas être disponibles/signalés ou fournis en temps opportun pour guider la prise de décision clinique. Les options de traitement aux antiviraux sont sensibles au temps. La disponibilité locale et l'opportunité de ces tests diagnostics, tant régulièrement que sur demande spéciale, devraient être examinées par les cliniciens intéressés. En pareils cas, les options de traitement peuvent être considérées conformément à la figure A ou B et révisées selon la disponibilité des résultats de tests si cliniquement justifié.

   ^c3 Il n'y a pas de données sur la sécurité et l'efficacité pour les enfants de < 1 an et aucun antiviral contre l'influenza n'a encore été approuvé pour les très jeunes. La consultation d'experts des maladies infectieuses est indiquée quand on considère les options de traitement pédiatrique par antiviraux, notamment pour les enfants hospitalisés ou ceux qui sont gravement malades.

   Remerciements

   Ces lignes directrices ont été adaptées avec permission par le Groupe consultatif des antiviraux contre l'influenza saisonnière (GCAIS) à partir du document élaboré par le Centre épidémiologique de la C.-B. intitulé “Interim Options for Clinicians Considering Influenza Antivirals in the Context of Changing Patterns of Resistance, 2008-09 Season”.

   Les membres actuels et anciens suivant du Groupe consultatif des antiviraux contre l'influenza saisonnière (GCAIS) ont contribué au développement de ces lignes directrices : Upton Allen, Fred Aoki, Samina Aziz, Nathalie Bastien, Tim Booth, Michel Couillard, Shalini Desai, Gaston deSerres, Kathleen Dunn, Myrna Dyck, Travis Hottes, Naveed Janjua, Yan Li, Allison McGeer, Jennifer.McTaggart, Louise Pelletier, George Samuel, Shelly Sarwal, Claire Sevenhuysen, Tammy Simpson, Danuta Skowronski, Grant Stiver, Susan Tamblyn, Anne-Luise Winter.

   

   Références

   1. Santé Canada Base de données sur les produits pharmaceutiques.  Hoffman-LaROche. 2008. Monographie du produit oseltamivir. Disponible à : http://webprod.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/language-langage.do?url=t.search.recherche&lang=fra
   2. Santé Canada Base de données sur les produits pharmaceutiques. GlaxoSmthKline. 2008. Monographie du produit zanamivir. Disponible à : http://webprod.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/language-langage.do?url=t.search.recherche&lang=fra
   3. Santé Canada Base de données sur les produits pharmaceutiques. Pharmel. 2004. Monographie du produit amantadine. Disponible à : http://webprod.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/language-langage.do?url=t.search.recherche&lang=fra
   4. Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2008-2009. Une déclaration d'un comité consultatif. Can Commun Dis Rep 2008 Jul 15;34(ACS-3):1-46.  Disponible à :  http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/08pdf/acs-3.pdf
   5. Centres for Disease Control and Prevention. Antiviral agents for seasonal influenza: dosage.  2009. Disponible à : http://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/dosage.htm
   6. Déclaration sur la vaccination antigrippale pour la saison 2005-2006.  Une déclaration d'un comité consultatif.  Can Commun Dis Rep 2006 Jun 15; 31(ACS-6):  1-32.  Disponible à:  http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/05pdf/acs-dcc3106.pdf
   7. Allen UD, Aoki F, Stiver HG et al. The use of antiviral drugs for influenza: Recommended guidelines for practitioners. Can J
      Infect Dis Med Microbiol 2006;17:273-79. Disponible à :
      http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=18382639
   8. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Antiviral therapy and prophylaxis for influenza in children. Pediatrics 2007;119:852-860. Disponible à : http://aappolicy.aappublications.org/cgi/reprint/pediatrics;119/4/852.pdf
   9. Centres for Disease Control and Prevention. Interim Recommendations for the Use of Influenza Antiviral Medications in the Setting of Oseltamivir Resistance among Circulating Influenza A (H1N1) Viruses, 2008-09 Influenza Season. Disponible à : http://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/index.htm
   10. Dutkowski R, Thakrar B, Froehlich E et al. Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use. Drug Safety 2003;26:787-801.
   11. Lee C, Loeb M, Phillips A, Nesbitt J, Smith K, Fearon M, McArthur MA, Mazzulli T, Li Y, McGeer A. Zanamivir use during transmission of amantadine-resistant influenza A in a nursing home. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000 Nov;21(11):700-4. Disponible à: http://www.journals.uchicago.edu/doi/pdf/10.1086/501727
   12. Agence de la santé publique du Canada. Rapport hebdomadaire “FluWatch” disponible à : http://www.phac-aspc.gc.ca/fluwatch/index-fra.php
   13. Lackenby A, Hungnes O, Dudman SG, et al. Emergence of resistance tooseltamivir among influenza A(H1N1) viruses in Europe. Euro.Surveill 2008;13(5). Disponible à : http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=8026
   14. Rameix-Welti MA, Enouf V, Cuvelier F, Jeannin P, van der Werf S. Enzymatic properties of the neuraminidase of seasonal H1N1 influenza viruses provide insights for the emergence of natural resistance to oseltamivir. PLoS Pathog. 2008 Jul 25;4(7):e1000103.
   15. Organisation mondiale de la santé. Influenza A(H1N1) virus resistance to oseltamivir - 2008 influenza season, southern hemisphere. Disponible à : http://www.who.int/csr/disease/influenza/H1N1200801013.pdf
   16. Centres for Disease Control and Prevention. 2007-08 U.S. Influenza Season Summary. 2008. Disponible à : http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2007-2008/07-08summary.htm
   17. BC Centre for Disease Control. Influenza Surveillance Updates.  2009. Disponible à : http://www.bccdc.org/content.php?item=35 
   18. Centres for Disease Control and Prevention. FluView – A weekly influenza surveillance report prepared by the influenza division. 2009. Disponible à: http://www.cdc.gov/flu/weekly/
   19. European Influenza Surveillance Scheme. EISS Bulletin hebdomadaire. 2009. Disponible à http://www.eiss.org/cgi-files/bulletin_v2.cgi?season=2008 
   20. Alves Galvão MG, Rocha Crispino Santos MA, Alves da Cunha AJL. Amantadine and rimantadine for influenza A in children and the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2008, Issue 1. Art. No.: CD002745. DOI: 10.1002/14651858.CD002745.pub2.
   21. Jefferson T, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Rivetti D. Amantadine and rimantadine for influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD001169. Review.
   22. Jefferson T, Demicheli V,Rivetti D, et al. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006; 367: 303-313.
   23. Matheson NJ, Harnden A, Perera R, Sheikh A, Symmonds-Abrahams M. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Database Syst Rev. 2007, Issue 1. Art. No.: CD002744. DOI: 10.1002/14651858.CD002744.pub2.
   24. Jefferson T, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008, Issue 4. DOI: 10.1002/14651858.CD001265.pub2
   25. Ambrozaitis A, Gravenstein S, van Essen GA, Rubinstein E, Balciuniene L, Stikleryte A, Crawford C, Elliott M, Shult P. Inhaled zanamivir versus placebo for the prevention of influenza outbreaks in an unvaccinated long-term care population. J Am Med Dir
       Assoc. 2005 Nov-Dec;6(6):367-74.
   26. Organisation mondiale de la santé. WHO recommendations on the use of rapid testing for influenza diagnosis. 2005 Jul. Disponible à :  http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/rapid_testing/
       en/index.html
   27. Centres for Disease Control and Prevention. Rapid diagnostic testing for influenza – information for health care professionals.  2009. Disponible à :  http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/rapidclin.htm