Actualités en bref pour maladies infectieuses - le 30 juillet 2010

[Édition actuelle - Table des matières]

Infectiosité prolongée de patients tuberculeux dans le cadre d'un programme de traitement directement observé sur courte période avec une thérapie normalisée

Antécédents

La lutte efficace contre la tuberculose est compromise par un manque de clarté concernant le délai d'élimination de Mycobacterium tuberculosis viable après le début du traitement dans les conditions programmatiques. Cette étude quantifie le temps de conversion de la positivité à la négativité des frottis et cultures de patients tuberculeux non choisis recevant une thérapie normalisée dans le cadre d'un programme de traitement directement observé sur courte période (TDOCP).

Méthodes

Étude longitudinale de cohorte suivant 93 adultes débutant un traitement contre la tuberculose à Lima au Pérou. Une culture de référence et des tests de sensibilité aux médicaments (TSM) ont été effectués en employant les méthodes de MBBacT, la proportion et l'observation microscopique de la sensibilité aux médicaments (OMSM). L'examen microscopique des frottis et l'OMSM d'une culture liquide ont été effectués sur la culture de référence et chaque semaine pendant 4 semaines, puis une semaine sur deux pendant 26 semaines.

Résultats

Le temps de conversion médian de la positivité à la négativité des cultures qui est de 38,5 jours n'a pas été affecté par le statut des frottis de la culture référence. Les patients atteints d'une tuberculose complètement sensible avaient un temps médian de conversion des cultures de 37 jours; 10% demeuraient positifs en culture au jour 60. Une conversion retardée en culture était associée à une résistance pléiotrope (multirésistance aux médicaments), peu importe la méthode de TSM utilisée; une résistance non-pléiotrope définie par la méthode de la proportion et d'OMSM (mais pas de MBBacT) était également associée à un retard. Une positivité persistante sur frottis au jour 60 a donné des valeurs prédictives positive et négative de 67% et de 92% respectivement, pour la détection de la résistance pléiotrope.

Conclusions

La conversion des frottis et des cultures de patients tuberculeux traités prend plus longtemps que ce que l'on croit habituellement, même dans le cas d'une maladie complètement sensible, et il faut en tenir compte dans les programmes de traitement et de prévention de la tuberculose. La positivité persistante des frottis au jour 60 est un mauvais paramètre de prévision de la résistance pléiotrope. La convention du monde industrialisé exigeant des TSM de référence universels pour les patients tuberculeux devrait devenir la norme relative à la qualité des soins dans les milieux touchés par la résistance pléiotrope et dont les ressources sont limitées.

Clinical Infectious Diseases 2010;51:371–378
http://www.journals.uchicago.edu/doi/abs/10.1086/655127

Un gel vaginal antirétroviral prometteur contre le VIH

Les résultats d'une étude de validation de phase 2b effectuée sur 889 femmes séronégatives pour le VIH à KwaZulu-Natal en Afrique du Sud ont montré qu'un gel à application vaginale contenant 1% du médicament antirétroviral ténofovir est sûr et efficace dans la prévention du VIH. Il a déjà été montré que des médicaments antirétroviraux traitent efficacement des personnes vivant avec le VIH et préviennent la transmission de la mère à l'enfant, mais c'est la première fois qu'il est montré qu'un gel antirétroviral prévienne la transmission sexuelle du VIH.

Après une utilisation du gel d'une durée de 2,5 années, il y a eu 38 nouvelles infections dans le groupe soumis au traitement, par rapport à 60 dans le groupe témoin. Au cours de cette période, 39% des femmes utilisant le gel ont été protégées et 54% ont été protégées lorsque le gel était utilisé tel que prescrit — dans les 12 h précédant et dans les 12 h suivant une relation sexuelle — dans plus de 80% de leurs rapports sexuels. Après une année, il y avait 50% moins de nouvelles infections au VIH chez celles qui utilisaient le gel que chez celles qui utilisaient le gel placebo. Les résultats sont une bonne nouvelle pour les microbicides qui ont déjà donné des résultats décevants et fait face à un scepticisme croissant quant à leur utilisation potentielle. Les résultats de 11 essais de six microbicides expérimentaux au cours des 15 dernières années ont été négatifs.

Les chercheurs, qui ont présenté leurs résultats lors de la 18ième conférence de la Société internationale sur le SIDA tenue à Vienne en Autriche le 20 juillet, ont aussi remarqué que le gel à base de ténofovir diminuait de moitié le taux des nouvelles infections à herpès simplex HSV de type 2. Le HSV de type 2 infecte environ 80% des hommes et des femmes infectés par le VIH à l'échelle mondiale.

L'essai du Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa (CAPRISA 004) a été lancé en 2007 et si les résultats sont confirmés, 1 323 000 nouvelles infections et plus de 800 000 décès pourraient être prévenus grâce au gel au cours des 20 prochaines années en Afrique du Sud seulement. Les cochercheurs principaux, Salim et Quarraisha Abdool Karim, avaient un optimisme réservé lorsque la revue The Lancet a visité la clinique rurale de Vulindlela, l'un des deux lieux d'essai, la semaine dernière. « C'est un premier pas, mais il nous faut la science fondamentale, une attitude coopérative et de la recherche en marketing pour passer du concept à mettre quelque chose dans les mains des femmes… Il serait triste que cela reste sur les tablettes. Nous pourrions avoir un produit dans 3 ans si nous nous y mettons, obtenons la confirmation des résultats et la réglementation », déclare Salim. Xoliswa Mthethwa, 26 ans, qui est l'un participant à l'essai de la clinique de Vulindlela, affirme sans hésiter : « Le gel est numéro un. Je l'achèterais. ».

On a un urgent besoin de disposer d'une méthode de prévention placé sous l'entière responsabilité des femmes en Afrique, où la plupart des femmes sont sans pouvoirs économique, social et politique. Il faut que des stratégies de prévention soient rendues applicables par les femmes. « Tant et aussi longtemps que nous aurons des taux élevés d'infection au VIH chez les femmes du groupe d'âge des 15 à 19 ans, ce qui est synonyme de leur transition de l'enfance à l'activité sexuelle, nous ne pouvons pas gagner la bataille contre le VIH. Les femmes portent un fardeau disproportionné de maladie », a dit Quarraisha.

Une enquête du centre CAPRISA menée auprès de femmes enceintes fréquentant les cliniques de Vulindlela entre 2005 et 2008 a révélé qu'à l'âge de 16 ans, une femme sur dix était infectée par le VIH, qu'à l'âge de 18 ans, une femme sur cinq était infectée et qu'à l'âge de 24 ans, une sur deux était séropositive pour le VIH. « Toute intervention après l'âge de 18 ans est trop tardive, ce qui montre la dévastation ravageant les communautés de l'ensemble de l'Afrique subsaharienne et l'ampleur du problème ressenti à KwaZulu-Natal, l'épicentre de la pandémie » a dit Quarraisha. Le soutien et la vérification de l'adhésion au traitement étaient le talon d'Achille de l'essai », a dit Salim. L'adhésion est difficile à mesurer avec exactitude parce qu'elle est fondée sur l'autodéclaration, mais il y a eu des preuves indiquant que plus l'essai se poursuivait, plus l'adhésion diminuait. La directrice du site de Vulindlela, Janet Frohlich, dit qu'entre autres facteurs, la séroconversion de certaines femmes durant l'essai était susceptible d'avoir eu un effet adverse sur l'adhésion au traitement d'autres femmes.

Il n'y a eu d'indication d'aucune émergence de souches de VIH résistantes lors de l'utilisation précoce, à court terme et intermittente du gel, et le seul effet secondaire signalé était une petite augmentation de la diarrhée bénigne. Frohlich dit que s'ils sont confirmés, les résultats de l'essai du CAPRISA montrent qu'un microbicide à base d'antirétroviral pourrait avec le temps constituer une stratégie préventive efficace qui puisse être utilisée en toute sécurité par les femmes pour prévenir l'infection au VIH.

The Lancet : Publié le 20 juillet 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61123-3 http://download.thelancet.com/flatcontentassets/pdfs/S0140673610611233.pdf

Des scientifiques du NIH trouvent des anticorps qui empêchent la plupart des souches de VIH d'infecter les cellules humaines Découverte faisant progresser le conception d'un vaccin contre le VIH, traitement aux anticorps contre d'autres maladies

Des scientifiques ont découvert deux puissants anticorps humains qui peuvent empêcher plus de 90 pour-cent des souches mondiales de VIH connues d'infecter des cellules humaines en laboratoire et ils ont démontré comment l'une de ces protéines servant à lutter contre la maladie accomplit cet exploit. Selon les scientifiques, ces anticorps pourraient être utilisés pour concevoir des vaccins améliorés contre le VIH ou pourraient être affinés pour prévenir ou traiter l'infection au VIH. Par ailleurs, la méthode utilisée pour trouver ces anticorps pourrait aussi être appliquée pour isoler des anticorps thérapeutiques contre d'autres maladies infectieuses.

La découverte de ces anticorps exceptionnellement neutralisants sur un large spectre contre le VIH et l'analyse structurelle qui explique leur fonctionnement sont des percées intéressantes qui vont accélérer nos efforts visant à trouver un vaccin préventif contre le VIH en vue d'une utilisation mondiale » dit Anthony S. Fauci, M.D., directeur du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) des National Institutes of Health. « De plus, la technique qu'emploie les équipes pour trouver les nouveaux anticorps représente une nouvelle stratégie qui pourrait être appliquée à la conception de vaccins contre beaucoup d'autres maladies infectieuses. »

Dirigés par une équipe du centre de recherche sur les vaccins (Vaccine Research Center ou VCR) du NIAID, les scientifiques ont trouvé deux puissants anticorps d'origine naturelle appelés VRC01 et VRC02 dans le sang d'une personne infectée par le VIH en utilisant un nouveau dispositif moléculaire qu'ils ont mis au point et qui siège sur les cellules spécifiques qui fabriquent les anticorps dirigés contre le VIH. Le dispositif et une protéine du VIH que les scientifiques ont modifiée de manière à ce qu'elle ne réagisse qu'avec les anticorps spécifiques au site où le virus se lie à la cellule qu'elle infecte.

Les scientifiques ont trouvé que les anticorps VRC01 et VRC02 neutralisent davantage de souches de VIH avec une force globale plus grande que les anticorps déjà connus contre le virus. Les chercheurs ont aussi déterminé la structure du VRC01 au niveau atomique lorsqu'il se fixe au VIH. Cela a permis à l'équipe de définir comment l'anticorps fonctionne et de localiser précisément où il s'attache au virus. Avec cette connaissance, ils ont commencé à concevoir des composantes d'un vaccin expérimental qui pourrait enseigner au système immunitaire humain comment produire des anticorps similaires au VRC01 qui pourraient prévenir l'infection par la vaste majorité des souches de VIH du monde entier.

« Nous nous sommes servis de nos connaissances de la structure d'un virus — dans ce cas, la surface externe du VIH — pour mettre au point des outils moléculaires qui situent précisément le point vulnérable sur le virus et pour nous guider vers les anticorps qui se fixent à ce point, empêchant le virus d'infecter les cellules », explique le Dr Nabel, directeur du VRC.

Il a été difficile de trouver des anticorps individuels qui peuvent neutraliser des souches de VIH de partout dans le monde parce que le virus change continuellement ses protéines de surface pour esquiver la reconnaissance par le système immunitaire. Il existe un nombre énorme de variants du VIH à travers le monde en raison de ces changements. Malgré cela, les scientifiques ont identifié quelques régions à la surface du VIH qui demeurent presque constantes entre tous les variants. L'une de ces régions, qui est située sur les spicules de surface utilisés par le VIH pour se fixer aux cellules du système immunitaire et les infecter, s'appelle le site de liaison CD4. Les anticorps VRC01 et VRC02 bloquent l'infection par le VIH en se fixant au site de liaison CD4, empêchant ainsi le virus de s'accrocher aux cellules immunitaires.

« Les anticorps se fixent à une partie du virus qui ne change pour ainsi dire pas et c'est ce qui explique pourquoi ils peuvent neutraliser une gamme aussi extraordinaire de souches du VIH », dit le Dr Mascola, directeur adjoint du VRC. Avec ces anticorps en main, une équipe dirigée par le Dr Kwong, chef de la section de biologie structurale du VRC, a déterminé la structure moléculaire du VRC01 au niveau atomique lorsqu'il est fixé au site de liaison CD4. Ils ont ensuite examiné cette structure à la lumière des anticorps naturels produits pour s'assurer des étapes qui seraient nécessaires pour susciter la production d'un anticorps du type VRC01 par la vaccination.

L'élaboration d'anticorps commence avec le mélange de gènes en de nouvelles combinaisons dans les cellules immunitaires qui produisent les anticorps. L'examen de la structure du VRC01 fixé au VIH donnait à penser que, du point de vue génétique, le système immunitaire pourrait vraisemblablement facilement produire des précurseurs du VRC01. Les chercheurs ont aussi confirmé que le VRC01 ne se lie pas aux cellules humaines — une caractéristique qui pourrait autrement mener à son élimination durant le développement immunitaire, un mécanisme naturel employé par l'organisme pour prévenir les maladies autoimmunes.

Au cours de l'étape finale d'élaboration de l'anticorps, les lymphocytes B qui produisent l'anticorps reconnaissent des parties spécifiques d'un agent pathogène, puis mutent ou évoluent jusqu'à maturité de manière à ce que l'anticorps puisse se lier plus fermement à l'agent pathogène. Les précurseurs du VRC01 ne se lient pas fermement au VIH, mais évoluent plutôt considérablement en des formes neutralisantes plus puissantes. Cette maturation considérable des anticorps présente un défi à la conception des vaccins. Dans leur article, le Dr Kwong et ses collègues explorent comment ils pourraient relever ce défi en concevant des composantes de vaccin qui pourraient guider le système immunitaire dans ce processus de maturation progressive et faciliter la production d'un anticorps de type VRC01 à partir de ses précurseurs. Les scientifiques font présentement des recherches visant à identifier ces composantes.

« Les découvertes que nous avons faites pourraient surmonter les limitations qui ont longtemps mis dans une impasse la conception d'un vaccin fondé sur un anticorps dirigé contre le VIH » déclare le Dr Kwong.

Les deux équipes de recherche comprenaient des scientifiques du VCR du NIAID, du Laboratory of Immunoregulation et de la Division of Clinical Research, tous situés à Bethesda, Md., ainsi que des chercheurs du Beth Israel Deaconess Medical Center à Boston, de l'Université Columbia à New York, de la Harvard Medical School et de la Harvard School of Public Health à Boston, de l'Université Rockefeller à New York et de l'University of Washington à Seattle.

http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2010/Pages/HIVantibodies.aspx