Document d'orientation sur l'utilisation du vaccin monovalent inactivé contre la grippe pandémique A (H1N1) 2009

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10.0  Voie d’administration

Le vaccin antigrippal devrait être administré par voie intramusculaire. Le muscle deltoïde est recommandé chez les adultes et les enfants âgés de 12 mois et plus, alors que la région antérolatérale de la cuisse est l’endroit recommandé chez les nourrissons de 6 à 12 mois.

11.0  Effets secondaires

L’information dont nous disposons sur les effets indésirables qui peuvent survenir à la suite de l’administration du vaccin anti-pH1N1 se limite aux données préliminaires découlant de petits essais cliniques et d’une surveillance post-commercialisation déclarée en Suède. Cependant, il existe une abondance de données sur les effets secondaires de la vaccination contre la grippe saisonnière. De plus, nous disposons de données tirées d’essais cliniques sur d’autres vaccins antigrippaux contenant l’adjuvant AS03 (vaccin anti-H5N1 de GSK – Prepandrix^MC) ou l’adjuvant MF59, un autre adjuvant huile dans l’eau utilisé dans les vaccins contre la grippe saisonnière et homologué dans de nombreux pays (Fluad^®, Novartis).

11.1  Vaccins contenant l’adjuvant AS03

Des essais cliniques chez plus de 41 000 sujets ayant reçu un vaccin contenant l’adjuvant AS03 (vaccins anti-H5N1, contre la grippe saisonnière, anti-paludique et anti-pH1N1) sont soit en cours, soit en voie d’achèvement; mais toutes les données qui en découlent n’ont pas encore été publiées. Un sommaire intégré sur l’innocuité de ce vaccin faisant état d’un suivi de six mois chez 15 400 de ces sujets donne à penser que la réactogénicité locale augmentait au cours de la première semaine suivant l’administration du vaccin contenant l’AS03⁴⁸. Les données publiées comprennent les résultats de l’administration d’un prototype de vaccin anti-grippal H5N1 avec adjuvant AS03 de GSK chez plus de 6 000 adultes en santé^10-12,49,50 ainsi que les résultats préliminaires de quatre essais cliniques portant sur le vaccin anti-pH1N1 de GSK^12,18-20,51.

11.2  Vaccins contre la grippe H5N1 avec l’adjuvant de GSK

11.2.1  Adultes 

Les sujets qui ont reçu le vaccin anti-H5N1 avec l’adjuvant AS03 de GSK ont généralement fait preuve de tolérance à son endroit. La douleur au point d’injection était significativement plus fréquente chez les sujets ayant reçu le vaccin anti-H5N1 contenant l’adjuvant (50 % à 96 %) que chez les sujets ayant reçu ce même vaccin sans adjuvant (38 % à 68 %)¹¹ ou le vaccin contre la grippe saisonnière (27 % à 65 %)⁴⁹. Cette réaction était prévisible, étant donné que l’adjuvant améliore l’immunogénicité en stimulant la réponse inflammatoire. La douleur était plus fréquente chez les sujets de 18 à 60 ans que chez les sujets de plus de 60 ans. Dans ces deux groupes d’âge, la douleur était moins fréquente après l’administration de la seconde dose⁴⁹. D’autres réactions locales, notamment une rougeur, une induration, une enflure et une ecchymose, étaient plus fréquentes chez les sujets ayant reçu le vaccin anti-H5N1 contenant l’adjuvant AS03 que chez les sujets ayant reçu ce même vaccin sans adjuvant, le vaccin contre la grippe saisonnière ou le placebo, mais ces différences n’étaient pas toutes statistiquement significatives⁵⁰. La plupart des symptômes locaux variaient de légers à modérés; ils ont disparu ou diminué d’intensité dans les 48 heures suivant l’administration du vaccin. 

Les symptômes généraux les plus souvent signalés après l’administration du vaccin anti-H5N1 contenant l’adjuvant AS03 étaient : fatigue (20 % à 41 %), myalgie (23 % à 40 %), céphalée (20 % à 35 %) et arthralgie (12 % à 19 %). Tous ces symptômes étaient plus fréquents chez les sujets ayant reçu le vaccin contenant l’adjuvant que chez les sujets ayant reçu le vaccin contre la grippe saisonnière, et moins fréquents chez les vaccinés de plus de 60 ans. De 2 % à 9 % des sujets ayant reçu le vaccin anti-H5N1 contenant l’adjuvant AS03 ont présenté de la fièvre et environ 1 %, des ganglions lymphatiques locaux enflés et/ou douloureux⁴⁹. Les effets secondaires rares observés chez moins de 1 % des vaccinés comprennent : insomnie, paresthésie, somnolence, étourdissements, symptômes gastro-intestinaux, prurit et éruption cutanée⁵².

11.2.2  Enfants

Il existe des données d’une étude effectuée chez 388 enfants de 3 à 9 ans qui ont reçu le vaccin anti-H5N1 de GSK^12,18,52. On a généralement observé une plus grande fréquence de symptômes locaux et généraux chez les sujets qui avaient reçu le vaccin avec adjuvant, comparativement aux sujets témoins qui avaient reçu un vaccin contre la grippe saisonnière sans adjuvant. Les taux étaient plus élevés pour la plupart des symptômes à la suite d’une dose entière de vaccin. À la suite d’une demi-dose de vaccin, les effets secondaires les plus courants étaient : douleur (49 %-68 %, avec adjuvant c. 29 %-58 %, sans adjuvant), enflure (12 %-14 %, avec adjuvant c. 3 %-19 %, sans adjuvant), induration (10 %-12 %, avec adjuvant c. 3 %-22 %, sans adjuvant) et rougeur (11 %-13 %, avec adjuvant c. 6 %-17 %, sans adjuvant)¹⁸. Une fièvre de plus de 39 °C a été notée chez 4 % des enfants de 3 à 5 ans qui ont reçu le vaccin avec adjuvant (0 % dans le groupe sans adjuvant), mais chez aucun des enfants de 6 à 9 ans (6 % dans le groupe sans adjuvant). Les autres effets secondaires généraux signalés chez les enfants de 3 à 5 ans comprennent : somnolence (8 % c. 3 %), irritabilité (8 % c. 3 %) et perte d’appétit (7 % c. 3 %) pour les vaccins avec adjuvant et sans adjuvant, respectivement. D’autres effets généraux observés chez les enfants âgés de 6 à 9 ans étaient la céphalée, la myalgie et l’arthralgie, mais les taux de ces effets n’étaient pas significativement différents de ceux des enfants qui avaient reçu le vaccin pour témoins sans adjuvant¹². Il n’existe pas de données sur la réactogénicité pour les enfants âgés de moins de 3 ans.

11.3  Vaccins anti-pH1N1 de GSK

11.3.1  Adultes

Nous disposons de données sur des effets secondaires grâce à deux petits essais cliniques chez des adultes âgés de 18 à 60 ans^12,18. Le premier essai (qui comprenait 63 sujets qui ont reçu un vaccin anti-pH1N1 de 5,25 µg de HA avec adjuvant et 66 autres, un vaccin anti-pH1N1 de 21 µg de HA sans adjuvant) a permis de constater que l’incidence des effets locaux et généraux à la suite d’une dose était très similaire à celle observée pour les vaccins anti-H5N1 de GSK. Le second essai portait sur 124 adultes qui ont reçu un vaccin anti-pH1N1 contenant ou non un adjuvant, la teneur en antigènes se trouvant dans le vaccin commercial canadien (3,75 µg et 15 µg respectivement)¹⁸. Le Tableau 2 indique les résultats préliminaires de la réactogénicité se dégageant de cette étude. Dans les deux études en question, des symptômes locaux et généraux ont été signalés plus fréquemment chez les sujets ayant reçu le vaccin avec adjuvant, comparativement au vaccin sans adjuvant. La quasi-totalité des symptômes variaient de légers à modérés. Des observations similaires en matière d’innocuité ont été formulées récemment dans une autre étude portant sur le vaccin fabriqué au Canada⁴⁷.

Tableau 2 : Fréquence des symptômes à la suite d’une seule dose de vaccin anti-pH1N1 de 3,75 µg de HA + l’adjuvant AS03 contre une seule dose de vaccin de 15 µg sans adjuvant¹⁸

Symptôme	Vaccin avec adjuvant (n=62) (%)	Vaccin sans adjuvant (n=62) (%)
Douleur	90,3	37,1
Rougeur	1,6	0,0
Enflure	6,5	0,0
Fatigue	32,3	25,8
Céphalée (mal de tête)	14,3	7,6
Arthralgie (douleur articulaire)	11,3	4,8
Myalgie (douleur musculaire)	33,9	8,1
Tremblement	8,1	3,2
Transpiration	9,7	8,1
Fièvre	0,0	0,0

Une troisième étude¹⁹ vise à évaluer l’utilisation d’un vaccin anti-pH1N1 de 3,75 μg de HA avec adjuvant chez 240 sujets âgés de 18 à 85 ans, dont la moitié ont plus de 60 ans. Les résultats préliminaires découlant d’une analyse effectuée 21 jours après la première dose indiquent que la tolérance de ce vaccin est similaire à celle du vaccin anti-H5N1. Des effets secondaires locaux telles que la douleur, la rougeur et l’enflure ont été observés au point d’injection, mais aucun effet grave n’a été déclaré jusqu’à ce jour. Des effets généraux, telles qu’une fièvre minime, la céphalée et une douleur musculaire, ont également été observés; ces effets étaient conformes à ceux associés aux vaccins sans adjuvant de GSK couramment utilisés contre la grippe saisonnière, ou légèrement plus fréquents.

11.3.2  Enfants

Les résultats préliminaires nous sont parvenus d’un premier essai pédiatrique²⁰ visant à évaluer l’utilisation du vaccin anti-pH1N1 avec adjuvant de GSK chez 200 enfants âgés de 6 à 36 mois, à qui on a administré des demi-doses de vaccin (1,9 μg d’antigène et une demi-dose de l’adjuvant AS03). Une première analyse portant sur 51 enfants permet de conclure que la tolérance de ce vaccin est similaire à celle observée dans le programme d’essai clinique anti-H5N1. Il n’existe pas de données sur l’innocuité associée à l’utilisation du vaccin sans adjuvant de GSK auprès des enfants, mais le profil devrait être similaire à celui du vaccin saisonnier.

11.3.3  Résultats post-commercialisation

Nous disposons actuellement de résultats post-commercialisation en provenance de la Suède concernant Pandemrix^MC, le vaccin anti-H1N1 avec adjuvant de GSK fabriqué en Europe⁵³. En date du 29 octobre, environ 1,4 million de doses avaient été distribués dans ce pays. Les travailleurs de la santé ont fait parvenir près de 200 rapports sur des effets secondaires associés à ce vaccin. La plupart de ces effets étaient prévus : rougeur, douleur notamment au point d’injection, et symptômes grippaux tels que fièvre, tremblements, fatigue, céphalée, malaise et douleurs corporelles continues. On a signalé un nombre moindre des symptômes suivants : nausée, vomissement, douleur à l’estomac, étourdissement, éruption cutanée et insomnie. Près de 20 rapports ont signalé des effets jugés « graves » ayant une association causale avec la vaccination; il s’agissait surtout de réactions allergiques, notamment la réaction anaphylactique, l’œdème de Quincke et l’urticaire. En plus de ces symptômes, on a signalé les suivants : la paresthésie (trois cas), la paralysie faciale, des troubles de la sensibilité, l’hypertension et des absences épileptiques (un cas de chacune).

Cinq rapports ont fait état de décès ayant une association temporelle avec la vaccination; il s’agissait toutes de personnes atteintes d’une maladie chronique connue. Si des enquêtes sont toujours en cours relativement à tous ces cas, aucune donnée connue n’appuie un lien causal avec la vaccination dans une situation ou l’autre. En moyenne, de 200 à 300 décès surviennent en Suède quotidiennement. Plus de 450 rapports de consommateurs ont également été soumis à l’autorité pertinente, et 90 % d’entre eux ont fait état d’effets secondaires bénins, prévus et connus. Selon l’agence des produits médicaux de la Suède, le profil des effets secondaires associés aux médicaments ne s’écarte pas des résultats observés dans les essais cliniques; une raison précise justifie toutefois l’examen de rapports sur des réactions allergiques.

11.4  Vaccins anti-grippaux avec l’adjuvant MF59

Un autre adjuvant huile dans l’eau appelé MF59 est utilisé dans Fluad^®, un vaccin contre la grippe saisonnière mis au point par Novartis et homologué à des fins d’utilisation chez les personnes de 65 ans et plus dans l’Union européenne depuis 1997. Même si sa formulation ne peut se comparer directement à celle des vaccins avec AS03, Fluad^® a fait l’objet d’essais chez plus de 26 000 sujets et a été utilisé chez plus de 40 millions de personnes. Exception faite d’une légère augmentation de l’immunogénicité locale, ce produit n’a pas été associé à des risques en matière d’innocuité⁵⁴. De plus, un récent essai randomisé portant sur des vaccins antigrippaux avec l’adjuvant MF59 et sans cet adjuvant chez 269 enfants de 6 à 35 mois²² a montré que le vaccin avec adjuvant était bien toléré; il présentait une réactogénicité locale légèrement plus forte que le vaccin sans adjuvant, mais une réactogénicité générale semblable à ce dernier.

11.5  Autres considérations

Le vaccin antigrippal ne peut causer la grippe, car il ne renferme pas de virus vivant.

Les réactions allergiques au vaccin antigrippal sont une conséquence rare d’une hypersensibilité à certaines composantes du vaccin, par exemple les protéines d’œufs résiduelles, qui sont présentes en infimes quantités.

Le syndrome de Guillain-Barré (SGB) a été observé chez des adultes en association avec le vaccin contre la grippe porcine de 1976 et les données recueillies confirment l’existence d’une relation causale entre le vaccin et le SGB durant cette saison⁵⁵. Dans le cadre d’un examen des études menées depuis 1976, l’United States Institute of Medicine a conclu que les données en main ne permettaient pas d’accepter ou de rejeter la relation causale entre le SGB chez les adultes et le vaccin antigrippal administré après l’instauration du programme de vaccination contre la grippe porcine en 1976⁵⁶.

Au Canada, le taux de fond du SGB, toutes causes confondues, était estimé à 2,02 par 100 000 années-personnes en Ontario et à 2,30 par 100 000 années-personnes au Québec⁵⁷. Divers agents infectieux, dont le virus de la grippe, ont été associés au SGB^58,59. Selon une étude canadienne portant sur une série de cas auto‑appariés en Ontario de 1992 à 2004, le risque relatif estimé d’hospitalisation due au SGB dans la période de 2 à 7 semaines après la vaccination antigrippale, comparativement à la période de 20 à 43 semaines après la vaccination antigrippale, était de 1,45 (IC à 95 % 1,05 à 1,99, p = 0,02)⁶⁰. Cette étude porte à croire que le risque absolu de SGB durant la période suivant la vaccination est d’environ 1 cas pour 1 million de sujets vaccinés en excès du taux de fond du SGB. Par contre, deux analyses récentes portant sur des séries de cas auto-contrôlées tirées de la base de données du UK General Practice Research n’ont pas indiqué d’augmentation du risque de SGB après la vaccination antigrippale^61,62.

Il est important de noter que les recherches décrites ci-dessus portant sur le SGB ont trait aux vaccins contre la grippe saisonnière sans adjuvant. Il n’est pas possible d’affirmer à quel point ces résultats peuvent également s’appliquer au vaccin anti-pH1N1 avec adjuvant.

Tant la préparation avec adjuvant que celle sans adjuvant du vaccin anti-pH1N1 contient d’infimes quantités de thimérosal, utilisé comme agent de conservation⁶³. De vastes études de cohortes portant sur des bases de données sur la santé ont montré qu’il n’existe aucune association entre l’administration durant l’enfance de vaccins contenant du thimérosal et des effets neurodéveloppementaux, notamment les troubles du spectre autistique⁶⁴. Des études semblables à grande échelle n’ont pas porté précisément sur la question de l’exposition prénatale à des vaccins contenant du thimérosal; toutefois, de tels vaccins ont été utilisés depuis des années chez les femmes enceintes, sans que l’on ait observé d’effets secondaires.

L’utilisation d’un adjuvant dans la formulation d’un vaccin stimule la réponse immunitaire et/ou réduit la dose d’antigène nécessaire à l’obtention d’une réponse donnée. En théorie, il est possible que l’altération de la réponse inflammatoire associée à l’utilisation d’adjuvants comme l‘AS03 produise quelques effets secondaires à médiation immunologique. De tels effets pourraient également être causés par une infection naturelle ou par l’antigène du vaccin sans adjuvant. Peu importe l’événement déclencheur théorique, on s’attend à ce que les effets soient rares, et il est possible qu’ils ne touchent que des personnes ayant des prédispositions génétiques ou atteintes d’une affection sous‑jacente ou comorbide en particulier. Seule une analyse post‑commercialisation attentive permet de repérer de tels effets.

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